ЕКУЛІЗУМАБ

Назва англійською мовою:  Eculizumab.

Група/призначення: імунодепресанти.

Це гуманізоване (від миші) моноклональне антитіло до білка С5, що застосовується в лікуванні пароксизмальної нічної гемоглобінурії, атипового гемолітико-уремічного синдрому та оптиконейромієліту.

Препарат вводиться внутрішньовенно щотижня протягом 5 тижнів, надалі що 2 тижні. Антитіло підвищує чутливість до важкої менінгококової інфекції (септицемії та/або менінгіту), тому всім пацієнтам необхідно вводити менінгококову вакцину принаймні за 2 тижні до початку терапії екулізумабом і повторно вакцинуватись відповідно до чинних медичних рекомендацій. Період напіврозпаду антитіла становить 272 години.

Альтернативні назви / синоніми: солірис.

Діюча речовина: екулізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування у людини в період вагітності обмежений. Дані від одного виду тварин з використанням мишиного антитіла припускають ризик.

Екулізумаб показаний для пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ), асоційованої з високим ризиком ускладнень під час вагітності (гемолітична анемія, недостатність кісткового мозку та тромбоз, високий ризик захворюваності та смертності материнської (основна причина – післяпологовий тромбоз) та перинатальної – 20% та 10% відповідно (згідно аналізу найбільшої вибірки вагітних з ПГН у Франції. Жінкам призначають підтримуючу терапію (переливання еритроцитів і тромбоцитів) та рутинну антикоагуляцію. Через гемоліз є потреба в додаванні заліза та фолієвої кислоти.

У невагітних і обмеженої кількості вагітних пацієнток застосування екулізумабу, як правило, у комбінації з низькомолекулярним гепарином (НМГ), зменшувало потребу в переливанні крові та частоту гемолітичних епізодів і тромбозів. Таким чином, якщо є показання, користь для матері значно переважає над невідомим ембріо-фетальним ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей з використанням мишиного антитіла С5. Мишам вводили дози, які у 2-4 рази (низькі дози) та у 4-8 разів (високі дози) перевищували рекомендовану для людини, виходячи з ваги тіла. Коли вплив відбувався в період органогенезу зареєстрували два випадки дисплазії сітківки та один випадок пупкової кили  – високі дози у групі з 230 новонароджених тварин. При цьому не спостерігали втрат плодів чи загибелі новонароджених. У випадку введення антитіл від імплантації до відлучення новонароджених у дитинчат чоловічої статі відзначили підвищений ризик загибелі: 1/25 в контрольній групі; 2/25 в групі низьких доз; 5/25 в групі високих доз. Потомство, яке вижило демонструвало нормальний розвиток і репродуктивну поведінку.

Досліджень карциногенності і мутагенності не проводилось.

Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку та фертильність самок і самців мишей, які отримували внутрішньовенно мишине антитіло С5.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча молекулярна вага препарату висока, на думку виробника очікується плацентарний трансфер. Вважається, що всі IgG потенційно можуть проникати через плаценту, але IgG2 найменш очікувано серед інших.  У двох немовлят (одного доношеного і одного передчасно народженого на 28 тижні) антитіла не виявляли в пуповинній крові; в двох інших (двійня на 35 тижні) – низькі рівні (базовий рівень у цьому дослідженні). Ці випадки свідчать про відсутність впливу на плід клінічно значимої концентрації екулізумабу.

У 2006 році повідомили про жінку, яка завагітніла в ході дослідження препарату екулізумаб у пацієнтів з ПНГ, хоча вагітність була критерієм виключення з дослідження. З настанням вагітності лікування екулізумабом зупинили, народилась доношена дитина без будь-яких ускладнень.

34-річна жінка з ПНГ отримувала екулізумаб протягом вагітності двійнею в результаті екстракорпорального запліднення. За два роки до того перша вагітність закінчилась спонтанним абортом на 6 тижні вагітності, незважаючи на антикоагуляційну терапію низькомолекулярними гепаринами. Активний гемоліз реєстрували перед та під час вагітності, призначали низькомолекулярні гепарини. На 30 тижні було призначено екулізумабу рекомендовану початкову дозу 600 мг в тиждень протягом 4 тижнів, надалі 900 мг кожний другий тиждень, а введення низькомолекулярного гепарину відмінили. На 35 тижні спостерігали тромбоцитопенію та наростання периферичних набряків. Через 1 тиждень шляхом кесаревого розтину народились хлопчик вагою 2919 грам та дівчинка вагою 2199 грам з оцінками за шкалою Апгар 9/10 та 8/9 балів відповідно. У дівчинки підтверджено діагностоване на ранніх термінах вагітності подвоєння нирки.

Повідомлення 2010 року описало результати вагітності 7 жінок з впливом екулізумабу, яким вони лікувались з приводу ПНГ. Всі пацієнтки отримували стандартну підтримуючу дозу 900 мг кожні 2 тижні. 5 жінок вже описані разом із 106 залученими до клінічного дослідження ПНГ. Результати вагітностей: 1 медичний аборт і продовжено лікування екулізумабом; 3 жінкам екулізумаб відмінили на 4-му, 5-му і 14-му тижнях відповідно, всі три народили здорових дітей; П’ята пацієнтка завагітніла на фоні прийому екулізумабу протягом попередніх 5 років, вона  вийшла із дослідження і продовжувала лікування екулізумабом і низькомолекулярними гепаринами впродовж вагітності, через гемоліз інтервал введення екулізумабу зменшили до 12 днів, шляхом вагінальних пологів народився здоровий хлопчик вагою 4000 грам. В пологах у матері виявлена терапевтична концентрація екулізумабу (116,1 мкг/мл, час введення останньої дози не відомий), а в пуповинній крові препарат не визначився; шоста жінка, вагітна двійнею, отримувала екулізумаб протягом 2 років із призупинкою лікування перед ембріотрансфером, в цей період проводилось лікування низькомолекулярними гепаринами, на 27 тижні відновили лікування екулізумабом в індукційному режимі (600 мг щотижня) протягом 4 тижнів, надалі 900 мг кожні 2 тижні), але через триваючий внутрішньосудинний гемоліз та гемоглобінурію інтервал введення дози 900 мг скоротили до 1 раз на тиждень, шляхом планового кесаревого розтину на 35 тижні народилось двоє здорових дітей вагою 2400 та 2000 грам відповідно, в пологах у матері зафіксована терапевтична концентрація (80,5 мкг/мл, час введення останньої дози невідомий); в пуповинній крові близнюків виявлено субтерапевтичну концентрацію екулізумабу – базовий рівень даного дослідження (19,2 та 14,4 мкг/мл). 7 пацієнтка отримувала екулізумаб та варфарин з приводу ПНГ перед заплідненням, крім того у жінки гіпертонічна хвороба. На 5 тижні вагітності варфарин замінили низькомолекулярними гепаринами. На 28 тижні розвинулась прееклампсія, було проведено кесаревий розтин, народилась дитина вагою 900 грам. У матері була терапевтична концентрація препарату (63,2 мкг/мл, час введеня останньої дози невідомий, в пуповинній крові екулізумаб не виявлявся. Мати та дитина почувались добре.

Доступне повідомлення 2010 року про результат вагітності 29-річної жінки з ПНГ, яку лікували екулізумабом останні 3 роки до запліднення. У пацієнтки ніколи не було тромботичних ускладнень, але з моменту діагностування вагітності було призначено додатково низькомолекулярні гепарини. Така терапія продовжувалась протягом нормальної вагітності. На 38 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3430 грам та нормальною оцінкою за шкалою Апгар. При огляді у 9 місяців життя дитина розвивалась нормально.

Згідно з повідомленням 2013 року, у 26-річної жінки на 17 тижні вагітності виник рецидив атипового гемолітико-уремічного синдрому, який попередньо контролювався багаторазовими процедурами плазмообміну свіжозамороженою плазмою.  Рецидив відбувся на 26 тижні і було призначено внутрішньовенно екулізумаб в дозі 900 мг раз на 2 тижні до проведення кесаревого розтину на 38 тижні. Народилась здорова дівчинка вагою 3650 грам з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. Дитину з нормальними лабораторними показниками виписали додому у віці 1 тижня.

Дослідження 2015 року оцінювало вплив екулізумабу при 75 вагітностях 32 жінок з ПНГ, які отримували таке лікування в період запліднення. Одна жінка припинила лікування на 12 тижні вагітності. Жінки також отримували інші медикаменти, такі як антикоагулянти (88%), аспірин (5%), фолієва кислота (89%), залізо (35%). Результати вагітностей були наступними: 6 самовільних переривань, 3 випадки внутрішньоутробної загибелі, 22 передчасно народжені дитини, 16 індукованих пологів, 32 кесарські розтини, 1 випадок токсичного мегаколону у плода. Причини передчасних пологів у цих жінок наступні: прееклампсія (8%), затримка росту (7%), тромбоцитопенія (4%), зниження рухливості плода (1%). В цьому дослідженні середній гестаційний вік на момент пологів склав 37 тижнів, середня вага новонароджених – 2692 грам. В пуповинній крові 7 з 20 зразків виявляли екулізумаб (11,8-21,2 мкг/мл). Троє новонароджених мали менший ріст. 64 обстежені немовлята продемонстрували нормальні показники етапів розвитку у віці 31 місяця (зір, слух, локомоція, дрібна моторика, поведінка, мова, фізичне здоров’я).

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

У грудному молоці жінки, яка отримувала екулізумабу 900 мг з 12-денним інтервалом і в пологах мала терапевтичну концентрацію в сироватці – 116,1 мкг/мл (описано в попередньому розділі) не виявлено препарату (зразки відбирались у 1-й, 2-й, 3-й 9-й та 10-й день після пологів, не має деталізації щодо часу введення останньої дози та рівень детекції даного дослідження).

25 немовлят, вагітності матерів яких згадувались в попередньому розділі (дослідження 2015 року), знаходились на грудному вигодовуванні. В 10 зразках концентрація препарату була нижчою від рівня визначення.

Результати цих двох досліджень співставні з високою молекулярною вагою препарату. В той же час відомо, що  IgG людини виявляються в грудному молоці і це потребує додаткового підтвердження відсутності екскреції екулізумабу в кількості, яку можна виявити.

Виробник стверджує, що опубліковані дані досліджень свідчать про те, що антитіла грудного молока не поглинаються немовлятами системно у значній кількості. Тобто, ймовірно грудне вигодовування є сумісним з лікуванням екулізумабом, але існує серйозний потенційний ризик менінгококової інфекції.  Крім того, немовля на грудному вигодовуванні слід ретельно моніторувати на предмет несприятливих наслідків, які часто зустрічаються у дорослих: головний біль, назофарингіт, біль в спині, втома, кашель.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Eculizumab (Soliris) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Eculizumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Eculizumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Soliris: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Soliris – eculizumab injection, solution, concentrate. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. De Guibert S, Peffault de Latour R, Varoqueaux N, Labussière H, Rio B, Jaulmes D, Eveillard JR, Dulucq S, Stoppa AM, Bouscary D, Girodon F, Bonnotte B, Laskri D, Socié G, Lamy T. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and pregnancy before the eculizumab era: the French experience. 2011 Sep;96(9):1276-83. doi: 10.3324/haematol.2010.037531. Epub 2011 May 23. PMID: 21606169; PMCID: PMC3166097.

Адаптовано 25.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2023 р.