ДИГІДРОЕРГОТАМІН

Назва англійською мовою:  dihydroergotamine.

Група/призначення:

Симпатолітик, для лікування мігрені.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: дигідроерготамін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний напівсинтетичний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні) з окситоцидними та симпатолітичними властивостями. Дані від експериментальних тварин припускають ризик затримки внутрішньоутробного розвитку, ймовірно, внаслідок зменшення матково-плацентарного кровообігу та/або підвищення тонусу міометрію. Хоча докази  тератогенності відсутні, препарат протипоказаний в період вагітності, особливо перед пологами. Випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє значного ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів інтраназальне введення в період органогенезу доз, які викликають рівень впливу в крові матері (AUC*) на рівні 0,4-1,2 від аналогічного показника у людини (AUC) на фоні максимальної рекомендованої добової дози (≥4 мг) призводило до зниження ваги плодів та/або скелетної осифікації. Призначення дози протягом вагітності і лактації спричиняло зменшення ваги тіла та порушення репродуктивної функції у потомства. Не встановлено дози, яка б не викликала ембріо-фетальну токсичність у щурів. У кролів призначення назального спрею в період органогенезу в дозі, семикратній максимальній рекомендованій добовій для людини також затримувало осифікацію скелету. У кролів доза, яка не призводила до несприятливих ефектів, становила 2,5 від максимальної рекомендованої добової для людини. В обох видів тварин токсичні для ембріонів/плодів дози на спричиняли материнської токсичності. В експериментальних тварин затримка внутрішньоутробного розвитку, як вважається, виникала внаслідок зменшення матково-плацентарного кровотоку та/або підвищення тонусу матки. Дослідження в морських свинок кількісно оцінило вплив на матково-плацентарний кровотік. Вагітним тваринам давали препарат в дозі 14 мкг/кг/день, починаючи з 30-60 днів вагітності (тривалість вагітності у цього виду тварин становить 64-68 днів). Перед пологами плацентарний кровотік зменшувався  на 51%, вага плодів та співвідношення ваги плодів до ваги плаценти істотно зменшувалось в порівнянні з показником контрольної групи.

Інформація щодо впливу на плід:

Дигідроерготамін є гідрогенованим похідним ерготаміну. Доступний тільки у формулах для ін’єкцій та назальних спреїв через слабку пероральну абсорбцію. Обидві формули призначаються для гострого лікування мігрені з або без аури. Ін’єкційна форма також використовується для ургентного  лікування кластерного головного болю (це неврологічний розлад, що характеризується повторюваним, сильним головним болем з одного боку голови, зазвичай навколо ока). Середня біодоступність назального спрею становить 32% відносно ін’єкційного введення. Рівень зв’язування з білками плазми становить 93%, період напіввиведення  – приблизно 9 годин. Згідно з іншим джерелом виведення є двофазним: 1-2 години та 22-32 години відповідно.

Окситоцидні властивості ерготаміну відомі з ранніх 1990 років, він призводить до тривалого і значного підвищення тонусу матки, що може спричинити гіпоксію плода. Фармакологічні властивості дигідроерготаміну інші – він є більш потужним симпатолоітиком.

Дослідження 1952 року продемонструвало окситоцидні та токсичні ефекти дигідроерготаміну. 20 жінок перед пологами отримали 1 мг дигідроерготаміну у 500 мл дистильованої води внутрішньовенно за 2-4 години до індукції пологів. Індукція пологів була успішною у 8 жінок (40%), а у 6 результати були наступними: 4 мертвонародження, одна неонатальна смерть через 1,25 години після пологів, одна дитина значно пригнічена, в якої виникли судоми через 3 дні після пологів (у віці 3 місяців без патологічних неврологічних проявів). Дослідники дійшли висновку про те, що дигідроерготамін не слід використовувати для стимулювання пологів.

Невідомо, чи дигідроерготамін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме через плаценту , але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цей трансфер.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 32 зазнали впливу похідних алкалоїду пурпурових (маткових) ріжок (3 дигідроерготаміну), але не ерготаміну в І триместрі. В цій групі народилось 3 дітей з вродженими вадами, проте ця кількість замала для висновування.

Коротке повідомлення 1993 року описало 31-річну жінку з депресією, панічним розладом, мігренню, яка зазнала впливу ряду препаратів в перші 6 тижнів вагітності: дигідроерготамін, циталопрам, буспірон, тіоридазин, етилефрин. На 12 тижні вагітності проведено переривання за бажанням жінки. Макро- та мікроскопічне обстеження плода не виявило ознак мальформацій, каріотип плода був нормальним чоловічим.

Німецькі джерела повідомляють про використання дигідроерготаміну у вагітних з гіпотензією в дозі 2,5 мг двічі на день без тератогенних наслідків, проте інформація про огляд дітей неповна. В інших 20 вагітних з гіпотензією виявлено, що лікування дигідроерготаміном знижувало систоло/діастолічне співвідношення в аорті плода при доплерівському картуванні.

Повідомляється про немовля, маму якого лікували дигідроерготаміном разом з іншими препаратами протягом вагітності, яке народилось з синдромом Арлекіна (Harlequin syndrome; асиметричне почервоніння тіла: на одній половині тіла з’являються всі ознаки еритеми (почервоніння, іноді краплі поту), а друга частина тіла залишається незмінною) та множинними аномаліями. Причинно-наслідкового зв’язку не встановлено.

Дослідження  з використанням даних Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth registry (1995-1999) охопило 905 пологів. Відзначено вплив дигідроерготаміну при 51 вагітності, а в одному випадку – вплив дигідроерготаміну/суматриптану. 190 вагітностей супроводжувались прийомом ерготаміну в комбінації з іншими препаратами для лікування мігрені. Найчастіше використовувався суматриптан – в 634 випадках. Не виявлено істотного зв’язку між використанням протимігренних препаратів або суматриптану та передчасними пологами, низькою народжуваністю, будь-якою вродженою вадою, перинатальною загибеллю, багатоплідними вагітностями. Це дослідження не надало специфічної інформації щодо дигідроерготаміну.

В неопублікованому дослідженні на основі огляду даних Шведського медичного реєстру народжень (1996-2005) Kallen проаналізував можливі асоціації між використанням препаратів з приводу мігрені (включно з алкалоїдами маткових ріжок) та несприятливими  результатами розвитку. Всього 2591 жінка повідомила про таке лікування. 112 жінок приймали дигідроерготамін на ранніх термінах: 90% жінок повідомили про це при першому візиті, який відбувся в І триместрі, а 96 жінок приймали препарат на пізніх термінах вагітності. Одна жінка приймала дигідроерготамін та триптан на ранньому терміні. Комбінації ерготаміну використали 372 жінки в одному або більше періодів вагітності. Атрезію стравоходу діагностували в одного новонародженого з впливом алкалоїдів ріжок та 3- з впливом триптанів. Контрольну групу становили жінки з впливом триптанів, при порівнянні не виявлено істотного підвищення частоти атрезії стравоходу при впливі алкалоїдів ріжок. Істотну асоціацію ідентифікували між використанням алкалоїдів маткових ріжок на пізніх термінах та передчасними пологами (відношення шансів 2,25, 95% ДІ 1,20-3,85). Автор зазначив, що помірне зростання частоти передчасних пологів узгоджується з асоціацією між мігренню та підвищеним ризиком прееклампсії, що призводить до підвищення частоти індукції пологів та кесаревого розтину. Істотна асоціація виявлена між використанням протимігренних медикаментів на ранніх термінах вагітності та прееклампсією (відношення шансів 1,52, 95% ДІ 1,30-1,78). В той же час не виявлено суттєвого зв’язку між цими препаратами та вагою новонародженого до 2500 грам і понад 4500 грам, малих чи великих для гестаційного віку дітей, статі, багатоплідності, неонатальних ускладнень, мальформацій, хромосомних аномалій.

Повідомлення Реєстру вагітностей провінції Квебек (Quebec Pregnancy Registry) інформує про результати вагітностей 53 жінок, яким виписали рецепти на дигідроерготамін на ранніх термінах вагітності в порівнянні з жінками, які не отримували таких рецептів. Не відзначено підвищення частоти спонтанних абортів, мальформацій, ваги новонароджених до 2500 грам або <10 перцентилю для гестаційного віку.  Повідомлено про вищу частоту передчасних пологів (відносний ризик 4,18, 95% ДІ 1,34-12,99).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дигідроерготаміну в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яку обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками. Близько споріднений препарат ерготамін проникає до грудного молока.

Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, дигідроерготамін належить до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574073/

Адаптовано 30.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.12.2021 р.