КОЛХІЦИН

Назва англійською мовою:  colchicine.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на обмін сечової кислоти.

Колхіцин перешкоджає утворенню веретена поділу клітин, він зв’язується з тубуліном і блокує його полімеризацію. Колхіцин не деполімеризує тубулін, інкорпорований у веретено поділу. При видаленні колхіцину із тест-системи відновлюється мітоз. Тобто, колхіцин може зупиняти мейоз. Природним джерелом колхіцину є осінній крокус (Colchicum autumnale).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: колхіцин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Колхіцин продемонстрував тератогенність у тварин, але досвід застосування в період вагітності у людини припускає низький ризик для ембріону/плоду, якщо він взагалі існує. Використання колхіцину майбутнім батьком перед заплідненням не представляє істотного репродуктивного ризику, рідко може виникнути азооспермія. Оскільки деякі повідомлення припускають ризик хромосомних аномалій, було рекомендовано проводити амніоцентез у випадку лікування колхіцином сімейної середземноморської лихоманки. Проте останні дані свідчать про невиправданість такого підходу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Shepard, проаналізувавши 7 досліджень у тварин, дійшов висновку про тератогенність колхіцину або його похідного – демеколцину (дезацетілметілколхіцин) у мишей і кролів на фоні низьких доз та ембріоцидність у мишей, щурів, кролів при використанні вищих доз. Також спостерігали мутагенні ефекти у бластоцистах кролів. Обмежені дослідження у вагітних мавп не виявили несприятливого впливу на плід.

Інформація щодо впливу на плід:

Колхіцин використовується для лікування подагри та сімейної середземноморської лихоманки. Ряд повідомлень описали використання колхіцину або демеколцину у вагітних жінок, без ознак тератогенності чи інших наслідків у випадку використання рекомендованих доз. Повідомляється про жінку, ліковану колхіцином протягом вагітності в дозі 1 мг/день, концентрація у матері та пуповині на 38-му тижні була наступною: 3,15 нг/мл і 0,47 нг/мл відповідно.

Повідомлення 2011 року інформує про успішний 15-денний курс лікування колхіцином в дозі 1 мг/день, преднізолоном в дозі 15 мг/день, азатіоприном в дозі 100 мг/день жінки на 28 тижні вагітності з приводу ідіопатичного гранулематозного маститу, інформація про результат вагітності відсутня.

Ряд публікацій аналізували мутагенні ефекти колхіцину та його можливий зв’язок з аномаліями сперматозоїдів і вродженими вадами.

Повідомлення 1965 року наводить дані про 3 вагітності жінки у віці 24-27 років, дві з яких закінчились несприятливо: перша – самовільним викиднем на 4,5 місяці; друга – народженням здорової дівчинки; третя – народженням хлопчика з трисомією 21, який помер у віці 2 днів. У дитини спостерігали стигми дизембріогенезу: поперечну долонну складку, епікант, ваду серця не уточнену, синдактилію стоп ІІ-ІІІ, низько розміщені вуха, розщілину піднебіння. Батько віком 27-30 років (за період цих вагітностей) періодично лікувався з приводу подагри колхіцином в дозі 1-2 мг/день. В культурі його лейкоцитів відзначали мутагенні зміни при впливі колхіцину, але через 3 місяці після закінчення лікування зразки крові та сперми були в нормі. Автори припустили, що лікування колхіцином могло призвести до формування диплоїдних сперматозоїдів, а це, в свою чергу, – до триплоїдії у плода. На продовження теми ця ж лабораторія повідомила про результати аналізу культури лімфоцитів 3 чоловіків, лікованих колхіцином. Порівняння з контрольною групою продемонструвало істотне збільшення кількості клітин з аномальним числом хромосом в результаті впливу колхіцину. На думку авторів ці чоловіки мають вищий ризик народження дитини з трисомією. В цій клініці серед 54 дітей з синдромом Дауна в двох випадках батько лікувався колхіцином. Різні дослідження з’ясовували достовірність запропонованої асоціації між колхіцином та синдромом Дауна. Одним з аргументом проти асоціації є той факт, що як синдром Дауна, так і лікування колхіцином зустрічаються у віковій популяції. В той же час ряд повідомлень інформують про народження здорових дітей у чоловіків, лікованих колхіцином.

Дослідження 2005 року проаналізувало репродуктивний статус 326 пар, в яких, принаймні, один з партнерів хворів на сімейну середземноморську лихоманку (236 жінок – 628 вагітностей; 90 чоловіків – 273 вагітності). Серед 901 вагітності 891 була одноплідною, 10 двоплідні. Після виключення абортів та загибелі плодів залишились 777 життєздатних вагітностей, які аналізували для з’ясування тератогенності колхіцину. Було проведено 558 амніоцентезів для визначення хромосомних аномалій, діагностовано 7 кількісних хромосомних аномалій при 4,99 очікуваних, 6 з яких – незбалансовані структурні аномалії (очікуваних 3,22). Також діагностовано 7 великих вроджених вад розвитку, що менше за очікувану кількість. На думку авторів вища частота хромосомних аномалій виправдовує проведення амніоцентезу в цій групі пацієнтів. Два повідомлення не вважають оправданим проведення амніоцентезу. База даних каріотипів включає 5 випадків: трисомії 21 [2], 47,ХХY, 47,XYY, 45,X – відносний ризик 2,2, 95%, ДІ 1,1-4,2.

Застосування препарату під час вигодовування:

Колхіцин проникає до грудного молока. Повідомляється про 31-річну жінку, яка тривало лікувалась колхіцином в дозі 0,6 мг двічі на день з приводу сімейної середземноморської лихоманки протягом нормальної вагітності та пологів. В період 16-20 днів після пологів аналізували зразки грудного молока, сечі та сироватки жінки. Було виявлено присутність колхіцину в 3 із 5 зразків молока, в межах 1,2-2,5 нг/мл (чутливість тесту 0,5 нг/мл). Але, оскільки молоко мало високий вміст ліпідів, невідомо, чи було визначено всю кількість препарату в молоці. В двох зразках сироватки, зібраних на 19-й і 21-й дні, визначили препарат на рівні 0,7 та 1,0 нг/мл, таким чином, співвідношення молоко : плазма перевищило 1,0. Добова концентрація в сечі на 16-20 дні становила 70-390 нг/мл. У немовляти, яке знаходилось на грудному вигодовуванні, до віку 6 місяців не спостерігали несприятливих наслідків.

4 жінкам з тривалим лікуванням колхіцином (1-1,5 мг/день протягом 7 років) з приводу сімейної середземноморської лихоманки обирали зразки сироватки та молока перед прийомом дози та через 1, 3, 6 годин після дози. Максимальна концентрація в грудному молоці коливалась в межах 1,9 і 8,6 нг/мл, а в сироватці – 3,6-6,46 нг/мл. Пік концентрації в молоці та сироватці виникав на 1-й годині, криві були паралельними. За 10-місячний період не спостерігали несприятливих ефектів у немовлят на грудному вигодовуванні.  Автори дійшли висновку про безпечність грудного вигодовування у жінок, яких лікують колхіцином, проте звести до мінімуму вплив на дитину можна відклавши вигодовування на 12 годин після прийому препарату.

В ході другого обстеження було виявлено значно вищі концентрації колхіцину в грудному молоці. 21-річна жінка приймала колхіцин в дозі 1 мг/день протягом вагітності та періоду лактації. Концентрацію колхіцину визначали у зразках добової сечі матері на 5-й і 15-й дні  – 276000 та 123000 нг/24 години відповідно, а у сечі новонародженого, зібраній за 12 годин, колхіцин не виявлявся (чутливість тесту 5 нг/мл). Зразки молока відбирали 4 рази на 5-й день (через 2, 4, 15, 21 години після дози) та на 15-й день (через 0, 4, 7, 11 годин після дози).   Концентрація колхіцину в зразках, отриманих на 2-й і 4-й годинах на 5-й день становила 31 і 24 нг/мл відповідно та нижча від рівня визначення на 15-й і 21-й годинах. На 15-й день рівень на 0-й та 11-й годинах був нижчим від рівня визначення, а на 4-й і 7-й годинах – 27 і 10 нг/мл відповідно.

Якщо припустити, що 100% дози абсорбується, немовля за 8-годинний період після дози отримає 10% від материнської дози, скорегованої на вагу. У немовлят не спостерігали несприятливих наслідків, проте автори рекомендують для зменшення впливу на немовля приймати препарат вночі і зробити 8-годинну перерву після дози.

Американська академія педіатрії класифікувала колхіцин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив колхіцину на продукцію сперматозоїдів є суперечливим. Тривало ліковані підшкірним введенням демеколцину хом’яки і миші продемонстрували значне пошкодження зародкового епітелію, що призводило до азооспермії за 35-45 днів.

Одне дослідження відзначило азооспермію у 36-річного чоловіка, спричинену колхіцином в дозі 1,2 мг/добу, але доза 0,6 мг/добу до такого наслідку не призводила. Друге дослідження в групі 7 здорових чоловіків віком 20-25 років, які отримували препарат в дозі 1,8-2,4 мг/день не виявило впливу на продукцію сперми та рівнів у сироватці тестостерону, лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону (гонадотропні гормони). Існує думка, що деякі чоловіки можуть бути незвично чутливими до препарату, результатом чого є токсичний вплив на яєчка. Огляд 1998 року дійшов висновку, що сам по собі колхіцин може не чинити прямого істотного несприятливого впливу на продукцію сперми та функцію сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501213/.

Адаптовано 29.06.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.06.2022 р.