ХЛОРПРОПАМІД

Група/призначення:

Пероральний протидіабетичний, похідне сульфосечовини. Покази: цукровий діабет ІІ типу (інсулін-незалежний).

Альтернативні назви / синоніми: діабінез, діабеторал.

Діюча речовина: хлорпропамід.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча використання хлорпропаміду при вагітності у людини не асоціюється з виникненням структурних аномалій, препаратом вибору для лікування цукрового діабету при вагітності є інсулін, якщо дієти та фізичних вправ не достатньо для контролю материнської гіперглікемії, оскільки інсулін не проникає через плаценту до плода, тому очікується, що терапія сама по собі не впливатиме несприятливо на плід. Ретельно призначений інсулін при гестаційному діабеті краще контролює рівень глюкози в матері, попереджаючи виникнення ускладнень у плода та матері внаслідок цукрового діабету. Тобто, якщо пероральні протидіабетичні препарати використовуються при вагітності, слід розглядати питання про заміну терапії на інсулін для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Американська колегія акушерства та гінекології рекомендує використання інсуліну для діабету 1-го та 2-го типу, який виникає при вагітності та для гестаційного діабету, якщо дієта самостійно не є успішною.

Якщо хлорпропамід використовується при вагітності, то його слід замінити інсуліном. Якщо заміни не зроблено, то необхідно припинити лікування хлорпропамідом перед пологами (точний час невідомий) для зменшення ймовірності пролонгованої гіпоглікемії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводилось дослідження з використанням ембріонів мишей в стадії нейруляції в культурі цілих ембріонів. Препарат спричиняв вади та затримку розвитку на фоні концентрації, подібної до терапевтичної у людини. Дефекти не були наслідком гіпоглікемії або впливу метаболітів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При призначенні перед пологами хлорпропамід проникає через плаценту і може знаходитись в сироватці новонародженого протягом кількох днів. Одна жінка приймала дозу 500 мг/день протягом вагітності, у новонародженого рівень препарату в крові становив 15,4 мг/дл на 77-й годині життя. В 3 інших немовлят, чиї мами приймали 100-250 мг/день перед пологами, рівень в сироватці коливався в межах 1,8-2,8 мг/дл через 8-35 годин після пологів. У всіх 4 вищеописаних немовлят була пролонгована симптоматична гіпоглікемія, вторинна до гіперінсулінізму, тривалістю 4-6 днів. Інша дитина, чия мама приймала хлорпропамід, мала важку пролонговану гіпоглікемію та судоми.

Інші повідомлення інформують про 69 вагітностей з використанням хлорпропаміду в дозах ≥100-200 мг/день без ознак неонатальної гіпоглікемії.

Повідомлення 1994 року описало плацентарний трансфер 4 пероральних гіпоглікемічних препаратів in vitro з використанням моделі котиледону* плаценти людини. Як і очікувалось, молекулярна вага була основним фактором трансферу, а також  константа дисоціації (рКа), жиророзчинність. Через три години виявлено наступний відсоток плацентарного трансферу для 4 препаратів: толбутамід – 21,5%, хлорпропамід – 11,0%, гліпізид – 6,6%, глібурид – 3,9%.

Хоча у тварин описана підвищена частота воджених вад, у людини, згідно з рядом повідомлень, не спостерігали інших вад, ніж очікувані при цукровому діабеті у матері. Виявлені наступні вади в 4 немовлят, але зв’язок з хлорпропамідом не зовсім ясний: аномалії кисті та пальців, стриктура товстого кишечника (дитина померла), преаурикулярний синус, мікроцефалія із спастичним тетрапарезом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 18 новонароджених, які зазнали впливу хлорпропаміду  в І триместрі. Не виявлено великих вроджених вад при очікуваній одній.

Вплив пероральних гіпоглікемічних препаратів на плід у жінок з діабетом повідомили у 1991 році. Всі жінки (N=21) отримували наступне лікування в період органогенезу: метформін (N=1), фенформін (N=2), сульфонілсечовини (N=17), невідомий препарат (N=1); тривалість 3-28 тижнів. Контрольну групу становили 40 вагітних з діабетом.  Пацієнток обох груп перевели на інсулін при першому пренатальному візиті. В основній групі народилось 11 дітей (52%) з вродженими вадами проти 6 (15%) в контрольній. Більш того, 6 дітей основної групи  (жодна дитина в контрольній) мали вади вух, що не часто зустрічається при діабетичній ембріопатії. Народилось живими 16 дітей в основній та 36 в контрольній групах. Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії при народженні (53% проти 53%), але в 3 дітей з основної групи була важка гіпоглікемія тривалістю 2, 4 та 7 днів, відповідно, навіть при тому, що матері не приймали пероральних препаратів перед пологами. В одному з цих випадків мама приймала метформін (1500 мг/день) протягом 28 тижнів. Гіпербілірубінемію відзначали у 10 (67%) з 15 народжених живими з основної групи та у 13 (36%) з контрольної групи. Поліцитемію та надмірну в’язкість крові, що потребувало замінного переливання спостерігали у 4 (27%) з 15 проти 1 (3%) в контрольній групі. 6 з 11 дітей зазнали пренатального впливу хлорпропаміду (в дужках тривалість лікування в тижнях): важка мікротія правобічна, множинні вирости біля лівого вуха (22 тижні); двобічні аурикулярні вирости (8 тижнів); поодинока пупкова артерія (14 тижнів); вушні вирости (10 тижнів); дефекти обличчя, вух, хребців, глухота, дефект міжшлуночкової перетинки (15 тижнів); множинні аномалії хребців, дефект міжшлуночкової перетинки, виражена коарктація аорти; двобічні вушні вирости та ротовані дозаду вуха (14 тижнів).

Дослідження, опубліковане у 1995 році оцінювало ризик вроджених вад у немовлят матерів з інсуліннезалежним діабетом за період 6 років. Жінок включали до проекту, якщо вони протягом перших 8 місяців вагітності не приймали участі у програмі преконценпійної допомоги і надалі лікувались тільки дієтою (група 1), дієтою та пероральними гіпоглікемічними препаратами, в основному хлорпропамідом, глібуридом, гліпізидом (група 2) або дієтою та екзогенним інсуліном (група 3). 302 жінки народили 332 немовлят (5 пар близнюків та 16 з двома або трьома одноплідними вагітностями за досліджуваний період). Всього 56 (16,9%) дітей мали одну або дві вроджені вади розвитку, з них 39 (11,7%) великі вади (нервової системи, обличчя, серця, великих судин, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, скелету (включає синдром каудальної регресії). Малі аномалії розвитку включали наступні: аплазія шкіри голови, гідроцеле, складки шкіри в сакральній ділянці. В цьому дослідженні автори трактували великі вроджені вади як або летальні, або такі, що викликали серйозні проблеми в стані здоров’я, або потребували хірургічної корекції. Наводимо кількість дітей в кожній групі та число великих і малих аномалій: група 1: 25 дітей, 18 (14,4%) великих вад, 6 (4,8%) малих вад; група 2: 147 немовлят, 14 (9,5%) великих вад, 9 (6,1%) малих вад; група 3: 60 дітей, 7 (11,7%) великих вад, 2 (3,3%) малих. Не виявлено статистичної різниці між групами. У 6-ти дітей (4,1%) з групи 2 та 4 з інших двох груп виявили аномалії вух (включені до групи вад обличчя). Іншою важливою знахідкою цього дослідження була незалежна асоціація між ризиком великих вад розвитку та поганим глікемічним контролем на ранніх стадіях вагітності. Не виявлено асоціації між використанням пероральних гіпоглікемічних препаратів в період органогенезу та вродженими аномаліями, оскільки виявлені аномалії пов’язані з поганим контролем діабету.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорпропамід проникає до грудного молока. Після 500 мг пероральної дози концентрація в 2 зразках грудного молока, взятих через 5 годин становила 5 мкг/мл. Вплив такої кількості на немовля не відомий, але гіпоглікемія є потенційно токсичним наслідком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2017 р.