ЦЕРТОЛІЗУМАБ ПЕГОЛ

Назва англійською мовою:  certolizumab pegol.

Група/призначення: імуномодулятор.

Цертолізумаб пегол – це пегілізований антигензв’язуючий фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла до фактору некрозу пухлин альфа (ФНП- α).

Альтернативні назви/синоніми: симзия.

Діюча речовина: цертолізумаб пегол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у вагітних припускає низький ризик для ембріону/плода. У 2011 році Світовий конгрес гастроентерологів визначив, що цертолізумаб прегол асоціюється з низьким ризиком і є сумісним в період зачаття і вагітності. Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. Натомість у щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів. Існує певна подібність між впливом імуномодуляторів з анти-ФПН-α активністю і відомим тератогеном для людини – талідомідом, який також знижує активність ФПН-α. Проте, зниження продукції ФПН-α може не бути первинною причиною тератогенності талідоміду. Теоретично антагоністи ФПН-α можуть порушувати імплантацію та овуляцію, але цього не продемонстровано клінічно.

У 2016 році Європейська ліга проти ревматизму (European League against Rheumatism (EULAR) своєю настановою  визначила, що цертолізумаб можна використовувати у вагітних завдяки низькому трансферу через плаценту. Не було виявлено різниці в частоті спонтанних абортів (15,3%) та вроджених вад (4,5%) в групі цертолізумабу і порівнянні з контрольними групами із захворюванням у 2 когортах, 1 випадку-контроль, 2 серіях повідомлень.

У випадку використання блокаторів фактору некрозу клітин (ФПН-α) після 30 тижня вагітності новонародженому не можна вводити живі вакцини до 6-го місяця життя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:                

Репродуктивні дослідження у тварин не проводились, оскільки препарат є специфічним людським антитілом. У щурів проводились дослідження зі специфічним антитілом гризунів, подібним до цертолізумаб перголу, які не виявили ознак шкідливих наслідків для плодів та порушення фертильності.

Порівняння до рекомендованої дози людини (5,7 мг/кг від 400 мг дози для пацієнта вагою 70 кг) не зазначалось, максимальна використана доза була 17-кратною останній.

Довготривалих обстежень оцінки потенційної карциногенності не проводилось, препарат не продемонстрував генотоксичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат призначається для зменшення симптомів та підтримки клінічної відповіді у дорослих пацієнтів з помірним та важким перебігом хвороби Крона з неадекватною відповіддю на традиційне лікування. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 14 днів. Інші препарати цього класу: адалімумаб, етанерцепт, голімумаб, інфліксімаб.

Цертолізумаб (але не пегол) проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Так, у 12 новонароджених (2 двійні) на середньому терміні 37,8 тижнів вагітності середня концентрація цертолізумабу в пуповині склала 3,9% від концентрації у матері. Концентрація в пуповині та у немовлят становила ≤1,65 мкг/мл, а у 4 пуповинних зразках і 3 немовлят нижче рівня визначення (<0,41 мкг/мл). Пегол не визначався в жодному із зразків. Не було виявлено вроджених вад та потреби в інтенсивній допомозі новонародженим.

Огляд 2013 року проаналізував 17 жінок із запальним захворюванням кишечника, які зазнали в період вагітності впливу цертолізумабу. В цій групі було 8 народжених живими, 1 самовільний викидень, 1 дитина з малою вагою/малістю для гестаційного віку, відсутня інформація про ще 7 вагітностей.

Дослідження випадок-контроль 2014 року оцінило результати у пацієнток із запальними захворюваннями кишечника, які отримували ФПН-α блокатори (N=124 – 133 вагітності) та в контрольній групі із захворюванням (N=99). Ускладнювали вагітності наступні фактори: паління, фенотип В2 хвороби Крона (стенотичний), загострення при вагітності, ускладнення при попередніх вагітностях. Наявність запальних захворювань кишечника понад 10 років до запліднення асоціювалась з ускладненнями у новонароджених. Профіль безпеки анти- ФПН агентів в період вагітності подібний до показника в контрольній групі.

Проспективне обсерваційне дослідження 2015 року оцінювало препарати, які приймали вагітні з ревматоїдним артритом (N=67 та 79 вагітностей). Розглядались наступні препарати: адалімумаб (N = 13), етанерцепт (N = 56), цертолізумаб (N = 2), інфліксімаб (N = 3), голімумаб (N = 1), анакінра (N = 1), абатацепт (N = 1), ритуксимаб (N = 2). Повідомлено такі результати: 11 (14%) самовільних викиднів, 52 (66%) народжені живими, 5 (6%) внутрішньоутробна загибель, 25 (48%) кесарський розтин, 12 (23%) передчасні пологи, 6 (12%) ранні передчасні пологи.

Проспективне когортне дослідження 2015 року від Європейської тератологічної інформаційної служби порівняло вплив ФПН-α блокаторів в І триместрі (N = 445) із здоровими контролями (N = 1532). Це були наступні препарати: адалібумаб (N = 172), цертолізумаб (N = 7), етанерцепт (N = 140), голібумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 168). Великі вади частіше спостерігали в групі лікування TNFα-блокаторами, але без певного патерну. Не виявлено різниці частоти малих аномалій (6,4% проти 4%), генетичних аномалій (0,9% проти 0,8%), самовільних викиднів, гестаційного віку. Рівень передчасних пологів був вищим у групі ФПН-α блокаторів (17,6% проти 9%), а вага новонароджених – істотно нижчою (3130 грам проти 3374 грам.)

Застосування препарату під час вигодовування:

Цертолізумаб не виявляли в кількох зразках грудного молока жінки, яка отримувала 400 мг кожні 4 тижні і отримала дозу за 1 тиждень до пологів та через 3 тижні після пологів. В пологах рівень в пуповині та у немовляти становив 0,94 мкг/мл і 1,02 мкг/мл відповідно.  Через 4 тижні після пологів рівень у матері і дитини  становив 22,93 мкг/мл і 0,84 мкг/мл відповідно. Зразки грудного молока отримували на 1 і 2 тижнях після пологів та через 4 години, 3 дні, 6 днів після дози на 3 тижні. В усіх 5 зразках концентрація препарату була нижчою від порогу визначення. Пегол не виявлявся у новонародженого.

Стаття 2015 року порівняла результати у новонароджених, на грудному вигодовуванні і на штучному, які зазнали пренатального впливу наступних препаратів: цертолізумаб (N = 3), інфліксімаб (N = 11), адалімумаб (N = 6). Не виявлено різниці показників росту і ваги у віці 1 року, від розвитку у віці 4, 9, 12 місяців, інфекцій у цьому ж віці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501653/.

Адаптовано 11.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 11.04.2022 р.