БІСФЕНОЛ А

Група/призначення:

Хімічна речовина білого кольору. Широко використовується для одержання виробів із пластмаси, включаючи пластикові упаковки для продуктів харчування і напоїв, лінзи для окулярів, тощо. Це шкідлива речовина, в промисловості одержують методом конденсації фенолу з ацетоном в присутності різних каталізаторів, зокрема, кислот.

Агент може вимиватися з пластикових контейнерів для їжі та напоїв і стоматологічних герметиків. Визначається в зразках води та повітря. Однак, за рахунок короткого періоду напіврозпаду в повітрі, малоймовірним є поширення з точки знаходження.

На людину бісфенол А первинно впливає через їжу, після перорального проникнення більша його кількість в крові кон’югується з сироватковими білками. Елімінується з сечею у вигляді глюкуроніду. Період напіввиведення у людини менший за 6 годин.

Бісфенол А виявлявся в 92,6% зразків сечі 2517 учасників віком 6 років та старше у 2003-2004 (американське національне дослідження здоров’я та харчування). Агент був ідентифікований в термічному папері, який використовується в касових апаратах та в крові і сечі касирів.

Хоча бісфенол А може зв’язуватися з естрогеновими рецепторами, він має слабку естрогенну активність. Це пояснюється швидкою глюкуронідацією, а бісфенол А глюкуронід не має естрогенної активності.

Альтернативні назви / синоніми: бісфенол.

Діюча речовина:

Бісфенол А (4,4′-дигідрокси-2,2-дифенілпропан).

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про підвищений ризик вроджених вад розвитку.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про ризик для немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бісфенол А має слабку естрогенну активність. Виходячи з експериментів над тваринами не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку в людини. Екологічне дослідження асоціювало хромосомні та неврологічні аномалії у плодів з концентрацією вільного бісфенолу А в крові матері.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер бісфенолу А продемонстровано у мишей, щурів, мавп, людини. Не спостерігали різниці в фармакокінетиці і метаболізмі бісфенолу А у вагітних та невагітних щурів. Проте деякі дослідники припускають, що використані штами щурів мають певну нечутливість до естрогену, що робить їх поганим вибором для тестування бісфенолу А, але експерти не підтримують цього твердження (NTP-CERHR Expert Panel). Концентрація бісфенолу А та бісфенолу А глюкуроніду була нижчою в плаценті щурів, ніж в плазмі або печінці матері. Інше дослідження у щурів повідомило, що концентрація бісфенолу А була вищою в плода в порівнянні з плазмою матері.

Добова доза 1000 мг/кг бісфенолу А протягом вагітності була токсичною для щурів та знижувала виживання плодів і ріст кісток, але не призводила до підвищення частоти вроджених вад розвитку. В цьому дослідженні доза 100 мг/кг/день протягом вагітності не чинила несприятливого впливу на матерів та потомство. Дослідження в 3 поколіннях щурів не виявило несприятливих наслідків при використанні дози до 50 мг/кг/день. Призначення дози 85 мг/кг/день вагітним щурам викликало підвищення частоти гідроцефалії та затримки розвитку в потомства, а введення 125 мг/кг запобігало вагітності в більшості тварин. Це дослідження було попереднім, без використання діапазону доз, як це прийнято в тератологічних дослідженнях. Інше дослідження у щурів також продемонструвало вищу частоту гідроцефалії та затримки осифікації в потомства лікованих тварин. Два формальні дослідження щодо токсичного впливу на розвиток виявили, що бісфенол А спричиняє токсичність в матерів та потомства мишей і материнську токсичність у щурів, але призводить до зростання частоти вроджених вад розвитку (дози до 640 мг/кг/день у щурів та до 1250 мг/кг/день у мишей). Повідомляється, що у мишей з пренатальним та постнатальним (до 30 дня) впливом через питну воду зростала середня вага жирової тканини та підвищувалась середня концентрація холестерину. Одне дослідження у мишей повідомляє, що призначення бісфенолу А при вагітності підвищує вагу чоловічих статевих органів в потомства, але інші дослідження цього не підтверджують. При деяких дослідженнях в результаті призначення бісфенолу А протягом вагітності зменшувалась концентрація в сироватці тестостерону в дитинчат чоловічої статі та порушувався сперматогенез. Дослідження у щурів припустило, що пренатальний вплив може призводити до збільшення числа клітин Сертолі в потомства чоловічої статі. Інші дослідження у щурів та мишей продемонстрували зниження виживання плодів, підвищення частоти резорбції плодів та/або зниження ваги тіла при народженні або в постнатальному періоді у випадку перорального впливу протягом всієї вагітності та/або лактації. Повідомляється, що пренатальний вплив на щурів індукував тонкі зміни молочних залоз, специфічні до часу та дози впливу. В цьому дослідженні також виявлено, що як низькі, так і високі дози бісфенолу А призводять до значного кластеру високо регульованих генів, пов’язаних з імунною системою. Ще одне дослідження у щурів з впливом на пізніх термінах вагітності та протягом лактації в дозах до 320 мг/кг/день не продемонструвало несприятливого впливу на подальшу репродуктивну поведінку у потомства жіночої статі чи вагу репродуктивних органів в обох статей. Дослідження, при якому вагітним мишам одного покоління перорально вводили агент від 11 дня вагітності до народження виявило істотну затримку початку першого еструсу в третьому поколінні (найвища застосована доза становила 50 мкг/кг/день). В третьому поколінні на фоні дози  0,5 та 50 мкг/кг/день відмічали затримку вагінального відкриття, чого не спостерігали при дозі 20 мкг/кг/день. Рев’ю 2007 року не виявило доказів на підтримку підвищення частоти вроджених вад розвитку при пренатальному впливі бісфенолу А при дозах до 640 мг/кг/день у щурів та до 1250 мг/кг/день у мишей. Також не підтримується зв’язок між впливом бісфенолу А при вагітності та порушенням фертильності у самок і самців на фоні доз до 450 мг/кг/день у щурів та 600 мг/кг/день у мишей. Не виявлено доказів зв’язку між впливом агенту та вагою простати при дозах до 475 мг/кг/день в дорослих щурів чи 600 мг/кг/день в мишей; зв’язку між бісфенолом А та зміною віку настання пубертату у самців чи самок (дози до 475 мг/кг/день). Оновлення цих даних у 2008 році в монографії  NTP (National Toxicology Program, U.S. Department of Health and Human Services) спонукало висловити більшу стурбованість відносно потенційного впливу на розвиток людини.

Деякі дослідження у мишей та щурів припустили, що вплив бісфенолу А пренатально та/або при лактації може змінювати нейроповедінкові показники в потомства у підлітковому та/або дорослому віці. У мишей припускається підвищення ризику раку молочних залоз. У самок мишей відзначали однакову концентрацію бісфенолу А в крові після підшкірного та перорального введення.

Дослідження у щурів з пероральним впливом пренатально та в період лактації в дозах до 200 мкг/кг/день (4000-кратне до рівня впливу на людину) повідомляє про народження потомства без несприятливих наслідків для розвитку геніталій, пубертату, фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Плацентарний трансфер бісфенолу А продемонстровано у мишей, щурів, мавп, людини.

Дослідження 2008 року визначало концентрацію в крові бісфенолу А в 40 жінок на момент пологів, вона коливалась в межах 0,5-22,3 нг/мл. Не виявлено асоціації з порушенням тривалості гестації та вагою новонароджених, а в іншому дослідженні – з передчасними пологами. Ще одне дослідження повідомило про асоціацію між рівнем агенту в сечі матері та низькою вагою при народженні. Ці дані обмежувались потомством жіночої статі. Середня вага 17 новонароджених з концентрацією в амніотичній рідині 0,40-2,0 нг/мл була на 241,8 грам меншою від показника в немовлят з рівнем в амніотичній рідині нижчим від межі визначення (р=0,049).

Таким чином, бісфенол А виявляється в пуповинній крові та амніотичній рідині. Порівняння 101 жінки, якій проводилось переривання вагітності за медичними показами (аномалія плоду) з 50 вагітними контрольної групи не продемонструвало різниці між групами щодо концентрації загального бісфенолу А. Концентрація вільного бісфенолу А була вищою у жінок з групи переривання вагітності, хоча аномалії плодів були присутні за тижні до вимірювання концентрації в крові. Різницю між групами пояснили за рахунок жінок, плоди яких мали хромосомні аномалії (46%) та жінок, чиї плоди мали системні аномалії центральної та периферичної нервової системи (28%). Ці жінки були старшими за віком, ніж в контрольній групі. Стратифікація на вік 35 років демонструє стійке зростання вільного бісфенолу А у жінок, чиї плоди мали хромосомну аномалію в порівнянні з жінками, які носили нормальних плодів, але різниця не була статистично проаналізована.

Ретроспективне дослідження 2014 року з охопленням 115 жінок в академічному центрі плідності виявило, що визначена у терміні 4-5 тижнів концентрація бісфенолу А позитивно корелювала з вищим ризиком анеуплоїдії та самовільного переривання вагітності з  еуплоїдними плодами (з нормальними каріотипами). Інше дослідження виявило вищий рівень в крові матерів некон’югованого бісфенолу А, якщо плоди мали вади центральної нервової системи або хромосомні аномалії. Не було асоціації з іншими вродженими вадами розвитку. Більшість або всі жінки були обстежені до переривання вагітності, що піднімає питання про контамінацію агентом в медичному закладі. Не було асоціації між концентрацією агенту в сечі матерів в І чи ІІІ триместрі  та визначеними при ультразвуковому обстеженні або огляді новонароджених довжиною стегна, окружністю голови, окружністю живота, біпарієтальним розміром, вагою тіла.

Не спостерігали відмінностей концентрації бісфенолу А в плаценті при порівнянні вагітностей з гіпоспадією та крипторхізмом у плодів  з контрольною групою. Однак, ймовірність ураження дітей була вищою при концентрації в плаценті в третьому тертилі, аніж в дітей, коли в плаценті бісфенол А не виявлявся (співвідношення шансів 7,23, 95% ДІ 1,48-35,46). Дослідження пренатального впливу бісфенолу А та фталатів у хлопчиків виявило асоціацію з адренархе (0,12-0,65) та пубертатом (0,50-0,98) у віці 8-14 років. Пренатальний вплив оцінювали за обстеженням, принаймні, одного зразка сечі матері в ІІІ триместрі з кількісним визначенням фталатів та метаболітів бісфенолу А. Концентрація в сечі при вагітності та в дитинстві асоціювалась з тривогою та гіперактивністю в дівчат, але після корекції на інші фактори тільки кілька моментів були статистично значимими.  Інтерпретація цього дослідження була обмежена великою кількістю порівнянь. Інші дослідження, намагаючись асоціювати пренатальний вплив бісфенолу А з поведінковими проблемами потомства, отримали суперечливі результати, особливо якщо в основу аналізу ставилась стать дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про трансфер бісфенолу А до молока у гризунів. У щурів стале співвідношення концентрації молоко : сироватка становило 2,4-2,7. Одне повідомлення інформує про визначення бісфенолу А в грудному молоці людини, рівень вільного бісфенолу А становив до 6,3 мкг/л в 12 зразках (в середньому 0,4 мкг/л). Пероральне введення мишам в період лактації дози 300 мг/кг/день призвело до порушення якості сперми в потомства чоловічої статі в дорослому віці. Дослідження з вивчення зразків молозива 101 жінки в Японії виявило концентрацію на рівні 1-7 нг/мл (в середньому 3,41 (0,13) нг/мл). Оскільки автори не виявили кореляції між концентрацією бісфенолу А та віком матері, вони припустили малу ймовірність акумуляції бісфенолу А в організмі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження при безперервному розведенні мишей з додаванням 0,5% бісфенолу А до дієти виявило зменшення живих дитинчат на послід та посліду на спарених мишей. Репродуктивне дослідження в 2 поколіннях щурів з використанням дози до 200 мкг/кг/день не продемонструвало істотного впливу на потомство. Досліджувались інші репродуктивні наслідки на фоні вищих доз або ін’єкційного введення (таке введення не стосується людини), такі як збільшення ваги простати та препуціальних залоз, зменшення ваги придатків і продукції сперми у самців, а у самок – порушення розвитку статевих органів і скорочення часу до статевого дозрівання. Повідомляється, що бісфенол А не спричиняє рак простати у щурів (дози до 148 мг/кг/день) чи мишей (до 600 мг/кг/день) при впливі в дорослому віці. Інші дані свідчать про відсутність порушення фертильності у мишей при дозах до 600 мг/кг/день. Однак, при примусовому введенні дорослим щурам через зонд протягом 40 днів дози 5 мг/кг/день знижувались рівень фолікулостимулюючого гормону, продукції сперми, резерв сперми.

Фертильність у людини.

Дослідження в чоловіків в репродуктивній клініці описало припущені тренди, пов’язані з концентрацією бісфенолу А в сечі та зниженням концентрації сперми, зміною морфології та пошкодженням ДНК сперматозоїдів. Однак, тільки невелика кількість повідомлених змін була статистично значимою. Китайська стаття повідомляє про зворотну кореляцію бісфенолу А в сечі з концентрацією сперми у чоловіків з або без професійного впливу бісфенолу А. Морфологія сперматозоїдів не залежала від рівня агенту. Частота субфертильності та аномальних спермограм була низькою. Аналіз 2010 року показників сперми та концентрації в сечі бісфенолу А в групі 375 чоловіків не виявив істотної асоціації за винятком маркерів вільного тестостерону. Автори дійшли висновку, що у фертильних чоловіків будь-який вплив невисокої концентрації бісфенолу А із зовнішнього середовища на репродуктивну функцію є, ймовірно, малим та без клінічного значення. Аналіз групи чоловіків (2015 рік), які проживають в штатах  Мічиган та Техас, виявив асоціацію між рівнем бісфенолу А в сечі та якістю сперми. Концентрація агенту негативно асоціювалась з фрагментацією ДНК сперматозоїдів, припускаючи захисний ефект. Дослідження 2016 року серед 191 чоловіка з різним ступенем плідності повідомило, що рівень бісфенолу А в сім’яній рідині, але не в плазмі, негативно асоціювався з концентрацією сперми (r=-0.198;p=0.009), кількістю сперматозоїдів (r=-0.178;p=0.018), морфологією (r=-0.160;p=0.044). Два повідомлення цього ж дослідження щодо групи чоловіків з професійним впливом бісфенолу А відзначили залежні від дози несприятливий вплив на сексуальну функцію. Дисфункція включала зниження лібідо, еректильні та еякуляторні труднощі, невдоволення сексуальним життям. Перехресне дослідження у чоловіків з професійним впливом бісфенолу А виявило зворотній зв’язок між концентрацією агенту та концентрацією андростендіону та вільного тестостерону. На ці зміни могло вплинути підвищення рівня секс зв’язуючого глобуліну.

Професійне когортне дослідження в групі синів працівників з або без впливу бісфенолу А при вагітності визначало аногенітальну відстань. 56 хлопчиків зазнали такого пренатального впливу, а  батьки 97 не мали такого впливу. Вплив бісфенолу А визначали за описом професії, це було пов’язано зі зменшенням аногенітальної відстані (від середньої точки ануса до передньої основи пеніса). Асоціація була статистично значимою для материнського, але не батьківського впливу.

Повідомлення 2017 року описало зворотну асоціацію між концентрацією бісфенолу А  в І триместрі в матері та одним показником аногенітальної відстані у новонароджених дівчат (анус-клітор), але значення іншого показника (анус-вуздечка статевих губ) не було істотним. Інше дослідження інформує про зменшення аногенітальної відстані у новонароджених хлопчиків з вищим рівнем в пуповинній крові бісфенолу А і відсутність таких змін у дівчат.

У жінок, які звернулись в репродуктивну клініку, продемонстровано зворотну асоціацію між концентрацією бісфенолу А в сечі та кількістю астральних фолікулів, але відсутність зв’язку з об’ємом яєчників чи концентрацією фолікулостимулюючого гормону в сироватці на ранній фолікулярній фазі. Дослідження у вагітних жінок не виявило зв’язку між концентрацією бісфенолу А в сечі в І триместрі та самоповідомленням про час настання вагітності (оцінка плідності). Дослідження серед жінок перед екстракорпоральним заплідненням не виявило асоціацій з рівнем бісфенолу А в сечі, зібраній до проведення пошуку ооцитів та імплантації, клінічною вагітністю, рівнем народжених живими. Потовщення ендометрію непослідовно асоціювалось з концентрацією бісфенолу А в сечі з позитивною асоціацією у жінок до 37 років та негативною у жінок 37 років та старших.

Рев’ю 2009 року від контрактної консалтингової фірми дійшло висновку, що низький рівень впливу, типовий для бісфенолу А, з малою ймовірністю несприятливо вражає репродуктивне здоров’я та розвиток людини. А рев’ю 2014 року надало протилежний висновок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.07.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.07.2018 р.