Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). *Проліки моексиприл швидко метаболізуються до активного препарату моексиприлату.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: моекс, уніваск.

Діюча речовина: моексиприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Моексиприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. Дози, які становили 90,9 та 0,7 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, не призводили до ембріотоксичних, фетотоксичних чи тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи моексиприл проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Моексиприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія.  Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Моексиприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому моексиприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування моексиприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи моексиприл проникає до грудного молока, але молекулярна вага його та метаболіту це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це лізиновий аналог еналаприлу.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Прінівіл, зестрил, ренакор.

Діюча речовина: лізиноприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Лізиноприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування мишей, щурів, кролів дозами, які становили ≤55, 33 та 0,15 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, не продемонструвало тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лікування в І триместрі не асоціюється з підвищеним ризиком для плода, але після цього терміну є ризик тератогенності та важкої токсичності для плода і навіть загибелі – аналогічно впливу, описаному для еналаприлу та каптоприлу.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 15 новонароджених, які зазнали впливу лізиноприлу в І триместрі. Зареєстровано 2 (13,3%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 0,6, одна з яких була полідактилія. Не виявлено вроджених вад в 5 інших категоріях, специфічні дані для яких доступні (серцево-судинної системи, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія).

У 1991 році опубліковано інформацію про 2 випадки лізоноприл-індукованої перинатальної ниркової недостатності. Автори зазначили, що наслідки впливу інгібіторів АПФ на новонародженого є пролонгованими, доки не проведено діалізу, оскільки 95% активних метаболітів елімінується нирками.

У 2000 році повідомили про вагітну з нормальною кількістю навколоплідних вод та розмірами плода (за даними ультразвукового дослідження на 18 тижні), яка страждала важкою гіпертензією. До запліднення та протягом перших 16 тижнів вагітності вона приймала лізиноприл, але самостійно відмінила за 2 тижні до звернення. Оскільки комбінація метилдопи (антиадренергічний засіб), ніфедипіну (блокатор кальцієвих каналів) та лабеталолу (альфа- та бета-адреноблокатор) не змогла контролювати артеріальний тиск, повторно додали лізиноприл до цієї схеми. На 22 тижні вагітності амніотичний індекс становив 8, але впав до 0 на 24 тижні. На 27 тижні проведено кесаревий розтин через погіршення стану плода та матері. У дівчинки із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 680 грам (3-й перцентиль) виявлено мінімальний дистрес-синдром. Перші 6 днів відзначали важке ураження нирок (максимальна продукція сечі 0,3 мл/кг/год) – до проведення хірургічного втручання з приводу перфорації товстої кишки, вторинної до некротизуючого ентероколіту. Дитину виписали додому на 102 добу життя.

18-річна жінка отримувала лізиноприл в дозі 10 мг/день протягом вагітності для лікування ессенціальної гіпертонії. В цьому короткому повідомленні відсутня інформація про об’єм навколоплідних вод. На 33 тижні народилась недоношена дитина вагою 1,48 кг з анурією. Діагностована гіпоплазія кальварії (кісток черепа). При ультразвуковому дослідженні нормального розміру нирок не виявлено ознак перфузії. Відкрита біопсія на 11 тижні життя діагностувала виражену атрофію та втрату канальців з інтерстиціальним фіброзом. Ці ознаки співставні з отриманими при впливі нефротоксичного чинника. На 8 день проведено перитонеальний діаліз. Визначення концентрації препарату в діалізаті свідчило про його виведення. У віці 12 місяців життя дитина все ще потребувала діалізу.

У 1992 році повідомили про 3 випадки пренатального впливу інгібіторів АПФ, одним з яких був лізиноприл. Дитина народилась на 32 тижні через виражене маловіддя та дистрес плода, маючи затримку внутрішньоутробного розвитку, гіпокальварію, дисплазію ниркових канальців, персистуючу ниркову недостатність. Виявлені при народжені профузна гіпотонія та анурія покращувались тільки після діалізу. На момент повідомлення 15-місячна дитина потребувала діалізу.

У 1997 році повідомили про 6 вагітностей з впливом лізиноприлу серед 19 вагітностей, лікованих інгібіторами АПФ. В 4 випадках лікування лізиноприлом припинили в І триместрі та на 20 і 25 тижнях – в інших 2 випадках. Не відзначали ані вроджених вад розвитку, ані порушення функції нирок в 6 новонароджених.

Дослідження з вивчення гіпоплазії кісток черепа плода виявило індуковану лізоноприлом фетопатію та гіпокальварію. Серед 14 відомих випадків гіпо- або акальварії, 5 були спричинені інгібіторами АПФ. Автори вважають патогенетичним механізмом такого ефекту гіпотензію у плода (не наводячи доказів).

Стаття 1991 року, аналізучи тератогенез інгібіторів АПФ, посилається на докази зв’язку гіпоплазії кальварії у плода з використанням цих препаратів після І триместру. Запропонований механізм – індуковане препаратами маловіддя, що призводить до тиску мускулатури матки на череп плода, а індукована препаратами гіпотензія плода пригнічує перфузію та осифікацію.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Лізиноприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Лізиноприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому лізиноприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування лізиноприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи лізиноприл проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лізиноприл використовується для лікування гіперандрогенізму у жінок з полікістозом яєчників. Однак, при вивченні на моделі кролів еналаприл не був ефективним в таких випадках. За результатами пілотного дослідження припущено ефективність лізиноприлу у нормотензивних чоловіків з олігоспермією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Аккупро, акуренал, квінард. Комбінований препарат: квінаприл сандоз^®комп (квінаприл + гідрохлортіазид (тіазидний діуретик).

Діюча речовина: квінаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Квінаприлу притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали тератогенних наслідків при репродуктивних дослідженнях у щурів та кролів з дозами, в 180 та 1 раз вищими від максимально рекомендованих для людини, відповідно.

Iнформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Квінаприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Квінаприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому квінаприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування квінаприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Квінаприл проникає до грудного молока. 6 здорових жінок в період лактації отримували, принаймні, 2 тижні одноразово 20 мг квінаприлу. Протягом 24 годин відбирали зразки сироватки та грудного молока. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 0,12, виходячи з AUC*, але через 4 години препарат вже не виявлявся в грудному молоці. В жодному із зразків молока не виявлявся матаболіт препарату – квінаприлат. Підраховано, що доза для немовляти становить 1,6% від материнської, скорегованої на вагу. Така кількість квінаприлу є клінічно незначимою. Тому препарат, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням. Більш того, американська академія педіатрії вважає інші препарати – інгібітори АПФ –  сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: моноприл.

Діюча речовина: фозиноприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання у людини при вагітності, але відомо, що інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Фозиноприлу притаманні властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів при дозах, у 80 – 250 разів вищих від максимально рекомендованої для людини, спостерігали три однакові орофаціальні мальформації, а в одного плода діагностували зворотне розміщення органів. Не відзначали тератогенних наслідків у кролів при дозах, в 25 разів вищих від максимально рекомендованих для людини. Використання радіоактивно міченого фозиноприлу у щурів продемонструвало плацентарний трансфер препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Крім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Еналаприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Периндоприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому беназеприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування беназеприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату споживання 20 мг/день протягом 3 днів призводить до концентрації в грудному молоці, яку можна визначити. Вплив на немовля, що знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий.

Американська академія педіатрії класифікує інші частіше вживані інгібітори АПФ – каптоприл та еналаприл – як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Еналаприл – це проліки*, які гідролізуються до активного агенту еналаприлату.

Покази: артеріальна гіпертензія, симптоматична (реноваскулярна) артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, безсимптомна дисфункція лівого шлуночка.

Альтернативні назви / синоніми:

Енап, вазотек, ренітек. Комбінований препарат ко-ренітек (еналаприл та діуретик гідрохлортіазид).

Діюча речовина: еналаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Еналаприлу притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дані від експериментальних тварин не свідчать про несприятливі репродуктивні наслідки або вплив на розвиток у самок чи самців щурів при дозах, значно вищих від рекомендованих для людини.

Також повідомляється про відсутність тератологічного впливу у кролів, але при цьому зазначали токсичний вплив на матір та плід. Інші дослідження повідомляють про нефротоксичність у потомства кролів, які отримували дозу 1 мг/кг та вищі на гестаційні дні 14-27.

Втрати плодів також спостерігали при дозах, починаючи з 3 мг/кг. Виявляли затримку розвитку плодів та неповну осифікацію черепа після лікування вагітних щурів дозами, в 4-112 разів вищими від рекомендованих для людини. В цілому виявлено, що відносно плода людини, плоди більшості видів тварин стійкі до токсичного впливу цього та інших препаратів цієї групи, оскільки системи-мішені (нирки та ренін-ангіотензинова система) не розвиваються  до терміну, коли плід стає відносно більш зрілим і, отже, менш вразливим.

Призначення еналаприлу вагітним бабуїнам призводило до загибелі плодів та затримки внутрішньоутробного розвитку. Лікування еналаприлом пригнічувало закриття артеріальної протоки у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Еналаприлат проникає через плаценту у людини. Експерименти з плацентою людини in vitro продемонстрували трансфер еналаприлату на рівні 2,99%. Максимальна концентрація в плідній частині плаценти становила 20-48 нг/мл.

Доступний ряд повідомлень про використання еналаприлу при вагітності. Рев’ю 1991 року підсумувало такі випадки, опубліковані до 1 січня 1990 року. При використанні тільки в І триместрі не спостерігали істотного ризику для плода, а після цього терміну вплив препарату асоціювався з тератогенністю та важкою токсичністю для плода і новонародженого, включно із загибеллю.

Цікаво, що в 5 немовлят з 2 різних сімей описано очевидний аутосомно-рецесивний синдром дисплазії ниркових канальців з ануричною нирковою недостатністю у плодів/новонароджених, внутрішньоутробною затримкою розвитку, дефектами осифікації черепа, але без впливу інгібіторів АПФ.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 40 новонароджених, які зазнали впливу еналаприлу в І триместрі. Зареєстровано 4 (10%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/0,4; полідактилії – 1/0,1; не виявлено вад в 4 інших категоріях: розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія. Тільки щодо останньої вади можна припустити асоціацію, але слід враховувати можливий вплив інших факторів, таких як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

Європейський огляд щодо використання інгібіторів АПФ в період вагітності коротко розглянув результати, отримані від 9 пар мати-дитина. Наступили 2 спонтанні аборти: один на 7 тижні у 44-річної жінки, інший  – на 11 тижні в 41-річної. Еналаприл в дозі 20 мг/день приймався від запліднення до настання аборту в 1 випадку та від запліднення до 6 тижня вагітності в другому. В обох випадках за втрату вагітностей могли відповідати й інші фактори, окрім еналаприлу. В  третьому випадку лікування еналаприлом в дозі 30 мг/день розпочали на 24 тижні; вагітна з  важкою гломерулопатією через 2 тижні народила мертву дитину. Достеменно невідомо, чи несприятливий результат асоціюється з лікуванням еналаприлом. Інші 6 жінок отримували лікування з моменту запліднення в дозах 10-20 мг/день з приводу ессенціальної гіпертензії або гіпертензії, індукованої системним червоним вовчаком.  Терапію припинили на 7 тижні в 7 випадках та на 28 тижні в одному випадку, а в останньому терапія еналаприлом тривала протягом вагітності до 40 тижня. Двоє немовлят були малими для гестаційного віку, з них одна дитина зазнала впливу тільки в перші 4 тижні, а інша – протягом вагітності до 40 тижня. Не було відзначено аномалій та інших проблем в народжених живими немовлят. Ймовірно, затримка розвитку виникла через важкі захворювання жінок.

У 1988 році повідомили про жінку з індукованою вагітністю гіпертензією, яка отримувала метилдопу (антиадренергічний засіб) та верапаміл (блокатор кальцієвих каналів) протягом 6 тижнів з незадовільним котролем артеріального тиску. На 32 тижні матилдопу відмінили і призначили еналаприл (20 мг/день) в комбінації з верапамілом (360 мг/день), що дозволило добре контролювати тиск. Плановий кесаревий розтин проведено через 17 днів від початку такої комбінованої терапії. Спостерігали маловіддя з фарбуванням вод меконієм. Новонароджена дівчинка вагою 2100 грам мала анурію в перші 2 дні, хоча обстеження продемонструвало нормальні нирки без обструкції. Біопсія нирок виявила гіперплазію юкстагломерулярного апарату. Продукція сечі в дитини розпочалась на 3 день (2 мл за 24 години), через 12 годин після перитонеального діалізу. В дитини була присутня олігурія після припинення діалізу у віці 10 днів, виділялось тільки 30 мл сечі за 24 години. На 19 день життя дитина вже виділяла 125 мл сечі за 24 години. Концентрація еналаприлу в плазмі перед діалізом становила 28 нг/мл, а після знизилась до рівня, нижчого за межу визначення (<0,16 нг/мл). Рівень АПФ (в нормі 95 нмол/мл в хвилину) становив <1 (2-й та 3-й дні), 2,1 (на 5-й день), 15,6 (на 8-й день), 127 (на 31-й день) та >130 нмол/л (90-й день). Концентрація ангіотензину ІІ (норма 182 фмоль/мл) була ще пригніченою (39,8) на 31-й день; активність реніну в плазмі, активний ренін та загальний ренін були значно підвищеними до 90 дня. На цей час функція нирок повернулась до норми. Клінічне спостереження до віку 1 року не виявило змін.

Повідомляється про пацієнтку з трансплантацією нирок, яку лікували еналаприлом, азатіоприном (імуносупресор), атенололом (бета-блокатор), преднізолоном (глюкокортикоїд) – дози невідомі – протягом вагітності. Ультразвукове дослідження на 32 тижні виявило маловіддя та асиметричну затримку розвитку плода. Шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1280 грам (10-й перцентиль), окружністю голови 25,7 см (3-й перцентиль). При народженні виявлено важку гіпотензію (в середньому 25 мм рт.ст.), резистентну до збільшення об’єму та гіпертензивних препаратів. У немовляти була анурія протягом 72 годин, далі олігурія (2,5 мл протягом наступних 36 годин). Ультразвукове дослідження виявило нормального розміру нирки та сечовий тракт. Перитонеальний діаліз проведено на 8 день, але немовля померло на 2 день. Вторинними до маловіддя змінами були здавлене обличчя, контрактури суглобів, легенева гіпоплазія. Також відсутня осифікація кісток черепа. Цитогенетичне обстеження виявило нормальний жіночий каріотип. Ниркова недостатність та гіпоплазія черепа були, ймовірно, спричинені еналаприлом.

24-річна жінка із злоякісною гіпертензією та сімейним гіпофосфатемічним рахітом отримувала до запліднення еналаприл (10 мг/день), фуросемід (салуретик), кальциферол, фосфати. На 15 тижні відзначали нормальний тиск та розвиток плода. Однак, через 2 тижні розвинулось маловіддя, на 20 тижні навколоплідні води були відсутні, діагностували затримку розвитку плода. Терапію еналаприлом та фуросемідом повільно замінили лабеталолом (альфа-та бета-адреноблокатор) за тиждень. Наступило стійке покращення в об’ємі навколоплідних вод на 24 тижні. На 27 тижні вагітності об’єм навколоплідних вод був нормальним, але незабаром наступив розрив плаценти, що потребувало негайного кесаревого розтину. Хлопчик вагою 720 грам (нижче 3-го перцентиля) помер на 6 добу. Патанатомічне дослідження виявило нормально розвинуту сечостатеву систему.

18-річна жінка з важкою хронічною гіпертензією 4 рази вагітніла за 4-річний період на фоні прийому інгібіторів АПФ. При 1 вагітності вона отримувала каптоприл і народила передчасно дівчинку із затримкою внутрішньоутробного розвитку без інших відхилень, яка вижила. В післяпологовому періоді відмінили каптоприл і призначили еналаприл (10 мг/день), на фоні продовження прийому атенололу (бета-адреноблокатор; 100 мг/день) та ніфедипіну (блокатор кальцієвих каналів; 40 мг/день). Наступного разу жінка звернулась на 13 тижні другої вагітності на фоні не зміненої терапії. Плід загинув на 18 тижні вагітності; мацерований плід чоловічої статі вагою 340 грам не мав інших відхилень. Третя та четверта вагітності знову проходили на фоні незмінної антигіпертензивної терапії, за винятком доданого аспірину (75 мг/день) на 10 тижні вагітності. Народились здорові діти: дівчинка вагою 1170 грам та хлопчик вагою 1540 грам, обоє на 29 тижні.

У 1989 році повідомили про 27-річну жінку зі «склеродермічною ниркою», яку лікували еналаприлом та каптоприлом на різних термінах вагітності. Лікування еналаприлом (10 мг/день) та ніфедипіном (60 мг/день) розпочали приблизно за 4 роки до звернення на 29 тижні вагітності. Через потенційний ризик для плода такого лікування терапію змінили на метилдопу. Проте це лікування не змогло контролювати гіпертензію і на 33 тижні призначено каптоприл (150 мг/день) – за 4 тижні до народження нормального хлопчика вагою 1740 грам, без ознак ураження нирок.

Повідомляється про жінку з активним системним червоним вовчаком, в якої на 22 тижні вагітності виникла важка гіпертензія. Лікування включало преднізолон, фенітоїн (антиконвульсант; через один епізод тоніко-клонічних судом), антигіпертензивні препарати: еналаприл, гідралазин (тільки коротке застосування), клонідин, нітропрусид, ніфедипін, пропранолол. На 26 тижні шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 600 грам з хворобою гіалінових мембран**. Спостерігалась важка гіпотензія (середній рівень в перші 24 години 18-23 мм рт.ст.), резистентна до збільшення об’єму та дофаміну. При ультразвуковому обстеженні нирки були нормальними, але в сечовому міхурі сеча не візуалізувалась. Дитина померла на 7 день життя. Дослідження не виявило патології нирок, їх розвиток відповідав гестаційному віку.

Повідомляється про хлопчика, вагою 1710 грам, народженого шляхом кесаревого розтину на 35 тижні, який зазнав пренатального впливу еналаприлу (20 мг/день) та діазепаму (транквілізатор, 5 мг/день) з 32 тижня вагітності з приводу гіпертензії у матері. До цього лікування включало двотижневий курс метилдопи та амілориду (калійзберігаючий діуретик)  в комбінації з гідрохлортіазидом (тіазидний діуретик). За винятком кількох крапель у дитини із внутрішньоутробною затримкою розвитку не вироблялась сеча, тому на 86 годині життя розпочато перитонеальний діаліз. Ультразвукове дослідження не виявило порушень нирок чи обструкції. Функція нирок повільно покращилась після діалізу, але деякі зміни ще були присутні у віці 18 місяців життя.

Дослідники з FDA проаналізували 5 випадків індукованої еналаприлом ниркової недостатності в новонароджених, інформацію про один з яких було опубліковано у 1989 році. Дози еналаприлу коливались в межах 10-45 мг/день. Дві жінки лікувались протягом вагітності, одна – на 27-34 тижнях, одна – тільки протягом останніх 3 тижнів вагітності. Всі немовлята потребували діалізу через анурію. Зрештою функція нирок відновилась у 2 новонароджених,  в одного порушення спостерігались ще до одного місяця. А в 4 дитини через 60 днів після народження виник тубулярний ацидоз. В 3 з 4 немовлят відзначали гіпотензію. Автори попереджають, що якщо при вагітності призначається еналаприл, треба бути готовим до гіпотензії та ниркової недостатності в новонароджених.

У 1991 році дослідники FDA оновили попереднє повідомлення на основі 29 випадків: еналаприл (N=18), каптоприл (N=9), лізиноприл (N=2). З цих 29 випадків 12 (41%) були фатальними (інший фатальний випадок згадується, але він, ймовірно, не був спричинений нирковою недостатністю), 9 немовлят одужало, у 8 персистувало порушення функції нирок. Тільки 2 дітей померло з пацієнтів після діалізу. В двох випадках припинення терапії до пологів зникло маловіддя, але одне немовля народилось мертвим.

Огляд 1990 року припустив, що структурні вади нирок можуть бути наслідком лікування еналаприлом. 22-річна жінка з системним червоним вовчаком та важкою гіпертонією отримувала протягом вагітності еналаприл (20 мг/день), пропранолол (40 мг/день), гідрохлотіазид (50 мг/день). Це дозволило добре контролювати тиск крові, також в період вагітності не активувався системний червоний вовчак. На 16 тижні кількість амніотичної рідини була нормальною, а на 27 діагностували важке маловіддя. Хоча розвиток плода був нормальним, хлопчик народився на 34 тижні шляхом ургентного кесаревого розтину, оскільки при амніоцентезі знайдено густий меконій. Не виявлено меконію нижче голосових зв’язок. Виражена гіпотензія в новонародженого, індукована еналаприлом, потребувала агресивного лікування розчинами та пресорними препаратами. У немовляти були характерні ознаки послідовності, викликаної маловіддям. Обидві нирки були морфологічно нормальними при ультразвуковому дослідженні, але не спостерігалась продукція сечі та її наявність в міхурі. Немовля померло на 25 годині життя. На аутопсії виявлено гіпоплазію легенів – стан, вторинний до маловіддя. За винятком збільшеного розміру (вага вища в 1,5 рази від норми) в цілому нирки були нормальними, з нормальними судинами та сечоводами, контрастним сечовим міхурем. Мікроскопічне дослідження виявило ряд аномалій нирок: неправильні кортикомедулярні з’єднання; порушений розвиток клубочків зі зменшенням числа лобуляції в окремих з них та скупчення частини їх; зменшення числа канальців у верхній частині мозкової речовини із збільшенням мезенхімальних тканин; розширення кори та мозкової речовини. Дослідники не змогли визначити, чи дефекти були спричинені зменшенням кровотоку в нирках, вторинно до еналаприлу, тобто, прямий тератогенний вплив препарату, чи це результат специфічної комбінації препаратів. Однак, не повідомляється про аномалії нирок після використання інших двох препаратів (гідрохлортіазид, пропранолол), також описані зміни не є ускладненнями системного червоного вовчака у матері.

У 1992 році повідомили про 3 випадки внутрішньоутробного впливу інгібіторів АПФ, одним з яких був еналаприл. Немовля народилось на 32 тижні через виражене маловіддя та дистрес плода, маючи затримку розвитку, гіпокальварію (гіпоплазія кісток черепа), короткі кінцівки, дисплазію ниркових канальців. При народженні відзначали виражену гіпотензію та анурію, стан покращився тільки після діалізу,  але дитина померла на 9 день життя від ниркової недостатності.

Повідомляється про жінку, яка приймала еналаприл (10 мг/день) та фуросемід (салуретик; 80 мг/день) протягом вагітності з приводу гіпертензії, і на 37 тижні народила хлопчика вагою 2,76 кг. При ультразвуковому дослідженні на 20 тижні відзначили маловіддя, полікістозні нирки, малу грудну клітину, не візуалізований сечовий міхур. Новонароджений помер через кілька хвилин після народження. На аутопсії виявлено низько розташовані вуха, невеликі епіканти, двобічну клишоногість, виражену деформацію грудної клітини у вигляді дзвона (bell-shaped), великі кісти нирок з відсутністю нормальної тканини. Цитогенетичне дослідження виявило нормальний каріотип.

У 1997 році описали результат вагітності жінки, яку лікували еналаприлом (20 мг/день) з приводу гестаційної гіпертонії приблизно з 28 тижня вагітності до пологів на 36 тижні. Виражене маловіддя розвинулось незадовго до пологів. У новонародженого хлопчика вагою 2000 грам виявили гіпокальварію, анурію, глибоку гіпотонію. На 3 день життя розпочали перитонеальний діаліз. До діалізу концентрація АПФ в сироватці становила 7,4 мкм/мл (норма 20-30 мкм/мл). Після діалізу рівень становив 20,5 мкм/мл, в той час як концентрація еналаприлу в сироватці новонародженого та діалізаті становила 6,92 та 3,3 мкг/мл, відповідно. Кров’яний тиск нормалізувався через 4 дні після діалізу, але ниркова недостатність персистувала. На 8 місяці життя відбувалось розширення кісток черепа з поступовим закриттям тім’ячок і розвиток дитини, за винятком росту, був нормальним. Однак, ниркова недостатність наростала і дитина попала в список черговості для трансплантації нирок.

Дослідження 1997 року виявило 19 вагітностей з впливом інгібіторів АПФ, з них з впливом еналаприлу – 10. Лікування еналаприлом припинили в І триместрі при 8 вагітностях, на 14 та 15 тижнях – при інших двох. В 10 новонароджених не виявили вроджених вад розвитку чи дисфункції нирок.

Данський реєстр народжень (Danish Birth Registry) повідомляє результати 21 вагітності з впливом інгібіторів АПФ в період 1991-1996 років. В середньому вплив препаратів відбувався на 8 тижні вагітності (5-15 тижнів). Не виявлено ускладнень з боку плодів чи новонароджених, асоційованих з терапією.

Стаття 1992 року описує вплив інгібіторів АПФ на результати вагітностей. Серед 106813 жінок в дослідженні від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid, які народили живих або мертвих немовлят, 19 приймали або еналаприл, або каптоприл або лізиноприл  в період вагітності. Одна дитина з пренатальним впливом еналаприлу народилась на 29 тижні через виражене маловіддя, затримку внутрішньоутробного розвитку, дистрес плода. Після діалізу поступово покращувалась функція нирок.

14 випадків гіпокальварії та акальварії проаналізували у 1991 році, один з них був спричинений еналаприлом. Припущено [без доказів], що патогенетичним механізмом  цих випадків була гіпотензія.

Стаття з вивчення тератогенезу інгібіторів АПФ наводить докази зв’язку гіпоплазії кальварії плода з використанням цих препаратів після І триместру. Ймовірним механізмом може бути індуковане препаратом маловіддя, від якого м’язи матки здавлюють череп плода. Цей механічний вплив разом з індукованою препаратом гіпотензією може пригнічувати периферичну перфузію та оссифікацію черепа (кальварії).

Дослідження 1992 року вивчало мікроскопічні зміни нирок 9 плодів жінок з гіпертонічною хворобою, одна з яких приймала еналаприл. Автори дійшли висновку, що дефекти нирок, асоційовані з інгібіторами АПФ виникали через зниження перфузії нирок та були подібними до дефектів, які спостерігаються при інших станах, пов’язаних зі зменшенням кровотоку в нирках.

Оскільки токсичність для плода людини в другій половині вагітності не має прототипу в експериментальних тварин, рев’ю 2001 року порівняло фармакокінетичні та фармакодинамічні аспекти еналаприлу в людини та тварин. Плід людини більш вразливий до енлаприл-індукованої токсичності, оскільки специфічним об’єктом (мішенню) впливу інгібіторів АПФ є нирки та ренін-ангіотензинова система, які розвиваються ще до кінця І триместру. Це раніше, ніж у тварин, в яких ці специфічні об’єкти (мішені) розвиваються перед пологами. У тварин найбільша подібність фетальної фармакодинаміки до такої у людини спостерігається з макаками-резус, найменша – зі щурами. Хоча плацентарний пасаж еналаприлу у щурів не вивчався, цей показник щодо інших таких препаратів дуже низький.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Еналаприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Еналаприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому еналаприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування еналаприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дослідження 1989 року не змогло продемонструвати екскреції еналаприлу та енаприлату до грудного молока. Три жінки в терміні 3-45 днів після пологів отримували еналаприл з приводу гіпертензії. Одна жінка з хронічним гломерулонефритом та незначно порушеною функцією нирок приймала 5 мг двічі на день протягом 40 днів до цього дослідження. Інші 2 жінки, обидві з ессенціальною гіпертензією та нормальною функцією нирок, отримували 10 мг (тривалість прийому невідома). Активність АПФ в сироватці жінок була значно знижена через 4 години після лікування, знижуючись з 18,7-24,0 до 0,4-0,7 U/ml (Units of activity; референтне значення в контролі 28,0 U/ml), вказуючи на те, що невелика кількість препарату проникає до молока, якщо це взагалі відбувається. Концентрація еналаприлату в сироватці матері коливається в межах 23,9-48,0 нг/мл в двох жінок з нормальною функцією нирок та 179 нг/мл в двох жінок з порушеною функцією. Рівень в грудному молоці у всіх становив <0,2 нг/мл (рівень чутливості при цьому дослідженні).

На противагу цьому дослідженню концентрації еналаприлу та енаприлату визначили при дослідженні 1991 року. Жінка через 12 місяців після пологів приймала еналаприл (10 мг/день) з приводу ессенціальної гіпертензії протягом 11 місяців. Через 24 години після останньої дози вона прийняла 10 мг і надалі відбирали зразки молока через 0; 4;  8,75 та 24 години, а також в різні інтервали протягом наступних 24 годин. Загальна кількість еналаприлу та енаприлату, визначена в молоці за 24 годинний період становила 81,9 та 36,1 нг, відповідно. Це відповідало 1,44 та 0,63 нг/мл, відповідно. Пік концентрації еналаприлу – 2,05 нг/мл – визначено в зразку, відібраному через 4 години, в той час як еналаприлату – 0,75 нг/мл – через 8,75 годин. Коли рівень в грудному молоці порівняли з аналогічним показником в сироватці (за зразками, відібраними у визначений час) було встановлено співвідношення молоко:плазма – 0,14 та 0,02, відповідно.

При третьому дослідженні концентрацію еналаприлу та еналаприлату вимірювали у 5 жінок через 0; 4; 6 та 24 години після одноразової дози в 20 мг. Середня максимальна концентрація в молоці еналаприлу становила 1,74 нг/мл, а енаприлату – 1,72 нг/мл. В однієї жінки грудне молоко не містило еналаприлу. Співвідношення молоко-плазма препарату та метаболіту коливалось в межах 0-0,043 та 0,021-0,031, відповідно.

Виходячи з вищенаведених даних кількість еналаприлу та еналаприлату, яку потенційно може отримати немовля, знаходячись на грудному вигодовуванні, здається незначним і, ймовірно, клінічно незначним.

Американська академія педіатрії класифікує еналаприл як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату у самок та самців щурів не спостерігали несприятливих репродуктивних наслідків при використанні доз, значно вищих від рекомендованих для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Покази: ессенціальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: лотензин.

Діюча речовина: беназеприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Беназеприлу притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів. Не спостерігали тератогенних ефектів при дозах, в 9, 60, 0,8 разів кратних рекомендованій для людини, відповідно (дорослої жінки вагою 50 кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи беназеприл проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає трансфер до ембріону/плоду.

Дослідження 1997 року описує використання беназеприлу (40 мг/день) 35-річною жінкою з приводу хронічної гіпертензії. Терапію розпочали за кілька років до вагітності. На 27 тижні вагітності діагностовано ангідрамніон і лікування відмінено. Через 12 днів виявлене повне покращення відносно маловіддя, на 38 тижні  жінка народила здорового хлопчика вагою 2600 грам. В здорової дитини не було порушення функції нирок.

Ретроспективне дослідження 2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Крім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуючу артеріальну протоку (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобоми, гіпоспадії, атрезії хоан та кишківника, хвороби Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Беназеприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія.  Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок, так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Беназеприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому беназеприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування беназеприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плоду. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання беназеприлу в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Однак, відомо, що інші інгібітори АПФ проникають до молока в невеликій кількості без несприятливих наслідків у новонароджених. Американська академія педіатрії класифікує ці препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2017 р.

Група/призначення:

Салуретики. Сильнодіючий діуретик, ефект якого розвивається швидко; похідне сульфонамідів. Механізм дії фуросеміду пов’язаний з блокадою реабсорбції іонів натрію та хлору у висхідному відділі петлі Генле; впливає і на звивисті канальці. Препарат спричиняє виражену діуретичну, натрійуретичну, хлоруретичну дії. Збільшує також виведення калію, кальцію, магнію. Препарат знижує тиск наповнення лівого шлуночка, тиск в легеневій артерії, поліпшує роботу серця при серцевій недостатності; знижує системний артеріальний тиск. Покази: набряки різного генезу, артеріальна гіпертензія, еклампсія, тощо.

Альтернативні назви / синоніми:

Лазикс, новосемід, уритол.

Діюча речовина: фуросемід.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення фуросеміду в період вагітності істотно не впливає на об’єм навколоплідної рідини. Дані від експериментальних тварин припускають, що лікування фуросемідом сумісне з нормальним розвитком плодів, якщо попередити електролітні зміни. Можлива токсичність, яка не призводить до формування вроджених вад при впливі препарату на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози фуросеміду у вагітних щурів асоціюються зі скелетними аномаліями та затримкою дозрівання нирок у потомства. Скелетні аномалії віднесені до гіпокаліемії та метаболічного алкалозу, викликаних діуретичною терапією. При одночасному введенні з фуросемідом калію розвиток плодів був нормальним. Аналогічно, паралельне призначення хлориду амонію знижує частоту індукованої фуросемідом хвилястої форми ребер. Як видається, компресія матки також відіграє роль в індукції фуросемідом виникнення хвилястих ребер у мишей та щурів.При призначенні фуросеміду дорослим кролям спостерігали вищу частоту внутрішньошлуночкових крововиливів в порівнянні з тваринами, лікованими фізіологічними розчинами, можливо, через індуковану фуросемідом внутрішньочерепну гіпотензію. Препарат призводив до материнської смертності та абортів у кролів при дозах, які в 2, 4 та 8 разів перевищували рекомендовані для людини (600 мг/день). У потомства мишей та кролів відмічали підвищення частоти та важкості гідронефрозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кардіоваскулярні розлади, такі як набряк легень, важка гіпертензія, застійна серцева недостатність, ймовірно, є єдиними вагомими показами для призначення препарату в період вагітності. Фуросемід проникає через плаценту. Після пероральної дози 25-40 мг пік концентрації в пуповині через 9 годин становив 330 нг/мл. Концентрація в сироватці матері та пуповині через 8 годин були однаковими. Спостерігали підвищення продукції сечі у плоду після лікування фуросемідом.

Призначення фуросеміду матері використовується для оцінки функції нирок плоду шляхом провокування продукції сечі з подальшою ультразвуковою візуалізацією. При порівнянні з контрольною групою в новонароджених з пренатальним впливом фуросеміду частіше спостерігали діурез незадовго до народження. Також в цих дітей з основної групи відмічали істотно вищі рівні натрію та калію в сечі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 350 новонароджених, які зазнали впливу фуросеміду в І триместрі. Зареєстровано 18 (5,1%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 15. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/4; полідактилії – 1/1; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/1; редукційних вад кінцівок – 1/1; гіпоспадії – 3/1. Тільки щодо останньої вади можна припустити асоціацію, але слід враховувати можливий вплив інших факторів, таких як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість.

В ІІ та ІІІ триместрах фуросемід застосовується при набряках, гіпертензії, токсемії вагітних без несприятливих наслідків у плодів та новонароджених. Повідомляється про випадок використання фуросеміду перорально протягом вагітності для лікування синдрому Гордона (Gordon’s syndrome; короткий зріст, порушення зубного ряду, гіперкаліемічний  гіперхлоремічний ацидоз, хронічна гіпертензія). На 32 тижні проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1100 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. За винятком респіраторного дистресу внаслідок недоношеності та гіперкаліемії, дитина почувалась нормально.

Багато дослідників вважають діуретики протипоказаними при вагітності, за винятком пацієнток з кардіоваскулярними порушеннями, оскільки вони не попереджають і не усувають токсемії і можуть знижувати плацентарну перфузію. Дослідження 1984 року визначило, що використання діуретиків з приводу гіпертензії при вагітності попереджало збільшення об’єму плазми та не впливало на результати вагітностей. Отже, не рекомендується призначати діуретики для лікування гестаційної гіпертензії та/або прееклампсії через материнську гіповолемію, характерну для цих станів.

Швидкість елімінації фуросеміду має зворотній зв’язок з гестаційним віком в невеликій групі новонароджених. Фуросемід зв’зується з альбуміном та підвищує концентрацію вільного білірубіну в новонароджених, що може підвищити ризик ядерної жовтяниці. Виходячи з повідомлень про ототоксичність фуросеміду в дорослих тварин досліджувався зв’язок між цим діуретиком та сенсоневральною глухотою в немовлят. Ці дослідження припустили, що вплив фуросеміду може бути фактором ризику в розвитку сенсоневральної втрати слуху, особливо при використанні в комбінації з антибіотиками аміноглікозидами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією фуросемід проникає до грудного молока. Одне з джерел зазначає, що одноразова доза фуросеміду понад 40 мг може знижувати лактацію.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), монокомпонентні. Периндоприл – це проліки*, які гідролізуються in vivo до активного агенту – периндоприлату.

Покази: ессенціальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: престаріум.

Діюча речовина: периндоприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів, макак cynomolgus. При дозах в 6, 670, 50 та 17 разів кратних максимальній рекомендованій для людини (дорослий вагою 50 кг), відповідно, в цих видів тварин не спостерігали тератогенності. Доза, яка у 6 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, не призводила до несприятливого впливу на репродуктивну поведінку та фертильність у самок та самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи периндоприл або його метаболіт – периндоприлат – проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага периндоприлу та периндоприлату припускає трансфер до ембріону/плоду.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Крім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0  та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуючу артеріальну протоку (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобоми, гіпоспадії, атрезії хоан та кишківника, хвороби Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Периндоприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Периндоприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому периндоприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування периндоприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плоду. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом периндоприлу.

Тератологічні інформаційні служби повідомляють про 6 вагітностей з впливом периндоприлу без виявлених вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання периндоприлу в період лактації. Молекулярна вага периндоприлу та його метаболіту периндоприлату припускає проникнення обох сполук до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Однак, відомо, що інші інгібітори АПФ проникають до молока в невеликій кількості без несприятливих наслідків у новонароджених. Американська академія педіатрії класифікує ці препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 03.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту інгібують фермент пептидил дипептидазу, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II та інактивує брадикінін — сильний вазодилятатор, який стимулює викид NO і простацикліну (простагландину I2). Гіпотензивна активність інгібіторів АПФ є наслідком інгібування дії ренін-ангіотензинової системи і посилення ефектів калікреїн-кінінової системи. Ангіотензин II, що утворюється з ангіотензину I під час реакції за участю ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ, кінінази II), є потужним вазоконстриктором, первинним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим компонентом патофізіологічних механізмів гіпертензії. Він також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз.

Покази: артеріальна гіпертензія, в тому числі злоякісна, з підвищеним рівнем реніну, реноваскулярна та резистентна форми, гіпертензія новонароджених, хронічна серцева недостатність, інфаркт міокарду з порушенням функції лівого шлуночка (фракція викиду <40%), діабетична нефропатія.

Перелік препаратів:

Беназеприл, каптоприл, еналаприл, фозиноприл, лізиноприл, моексиприл, квінаприл, периндоприл, раміприл, трандолаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Див. статті про окремі препарати.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

АПФ інгібітори в ІІ та ІІІ триместрах можуть знижувати тиск крові та порушувати функцію нирок у плодів, призводячи до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Не завжди правильно аналізувати групу препаратів разом, оскільки не буде очевидною різниця між ними. Однак, вплив в І триместрі розглядався саме в груповому розрізі. Наявних даних недостатньо для висновку про ризик вроджених вад розвитку при застосуванні інгібіторів АПФ в І триместрі. Нижче наводяться результати епідеміологічних досліджень, окремих повідомлень. Так, разом ідентифіковано 138 вагітностей з підтвердженим або передбачуваним впливом інгібіторів АПФ з народженням 140 дітей. Несприятливі результати включали: потиличне енцефалоцеле, постнатальну кардіоміопатію (без вади серця), 2 випадки спонтанних абортів, двійню із затримкою розвитку, померле у віці 1 тижня немовля, народжене від матері з цукровим діабетом. Ці випадки не свідчать про асоціацію з інгібіторами АПФ.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Крім основної групи сформували 2 групи для порівняння:  з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Французька тератологічна інформаційна служба повідомляє про 159 жінок з впливом препаратів в І триместрі. Частота вроджених вад розвитку не була підвищеною в порівнянні з контрольною популяцією. Детальніша інформація не наводиться.

Дослідження від іншої тератологічної інформаційної служби не виявило підвищення частоти  вроджених вад розвитку у дітей, чиї матері звернулись через вплив інгібіторів АПФ або блокаторів ангіотензин ІІ рецепторів, при порівнянні з жінками, які також повідомили  тератологічну інформаційну службу про прийом препаратів, які не призводять до підвищення частоти вроджених вад. Це дослідження змогло виявити 2,5-кратне підвищення загальної частоти вроджених вад, але не оцінювало частоти окремих вад.

Фінське повідомлення також інформує про підвищення частоти вроджених вад розвитку з впливом в І триместрі інгібіторів АПФ, але при цьому було виявлено, що підвищення ризику можна пояснити цукровим діабетом у матерів.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Registry) ідентифікував асоціацію між впливом на ранніх термінах вагітності антигіпертензивних препаратів та вродженими вадами серця у новонароджених (співвідношення шансів 2,37, 95% ДІ 1,68-3,35), але не виявив різниці ризику в групі 150 вагітних з впливом інгібіторів АПФ при порівнянні з впливом інших антигіпертензивних препаратів. Справді, асоціація не була статистично значимою для інгібіторів АПФ, в той час як вона була істотною для бета-блокаторів. На відміну від дослідження в Теннессі автори врахували індекс маси тіла матерів та наявність цукрового діабету. Дослідники вважають, що одним з пояснень таких наслідків є основне захворювання матерів – гіпертензія – як вплив на розвиток серцево-судинної системи. В цьому дослідженні більшістю  виявлених серцевих вад були дефекти перетинок, на діагностику яких впливає рівень ехокардіографії в популяції. Тобто, чим частіше жінкам з гіпертензією чи їхнім дітям проводиться ультразвукове дослідження, тим ймовірнішою буде асоціація з дефектами перетинок серця.

Дослідження від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) продемонструвало асоціацію між використанням антигіпертензивних препаратів на ранніх термінах вагітності та кардіоваскулярними вадами у потомства, включно з нетривіальними вадами, на частоту виявлення яких не впливає рівень ехокардіологічного обстеження. Це дослідження не виявило зв’язку між інгібіторами АПФ та кардіоваскулярними мальформаціями.

Тератологічні інформаційні служби Ізраїлю та Італії не виявили асоціації між застосуванням інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину в період вагітності та вродженими вадами розвитку в новонароджених. Виявлено 224 вагітності з впливом інгібіторів АПФ та 28 вагітностей з впливом блокаторів рецепторів ангіотензину. В половині випадків жінки припинили лікування на 6 тижні вагітності. Діагностовано 2 дітей з дефектами центральної нервової системи: мікроцефалією та аненцефалією. Останній випадок віднесли до цукрового діабету в матері. Також виявлено 1 дитину з вродженою вадою серця, а саме – персистуючу артеріальну протоку, що не всіма вважається вродженою вадою. Обмеженнями даного дослідження були варіабельний вік дітей, які знаходились під наглядом, та варіабельність джерел інформації. Автори дійшли висновку, що їхні результати не підтримують даних, отриманих програмою Medicaid в Теннессі.

Лікарнею північної Каліфорнії (Kaiser Northern California) проводилось дослідження на основі виписаних рецептів на інгібітори АПФ в І триместрі вагітності для діагностики причин вроджених вад у новонароджених. Не виявлено статистично значимої асоціації між інгібіторами АПФ та вродженою патологією в цьому дослідженні, яке не включало жінок з цукровим діабетом. Була виявлена асоціація між мальформаціями у дітей та дозуванням антигіпертензивних препаратів в І триместрі, яка була подібною до асоціації між не лікованою гіпертензією у вагітних та вродженими вадами. Автори змогли тільки скорегувати дані щодо ваги матерів і цілком можливо, що спільні для жінок з гіпертензією ознаки, такі як ожиріння та не діагностований діабет можуть опосередковувати асоційований з хворобою ризик вроджених вад.

Мета-аналіз деяких досліджень, описаних вище, виявив невелике підвищення ризику великих вроджених вад при застосуванні інгібіторів АПФ в І триместрі. Аналогічне підвищення відмітили при впливі будь-яких антигіпертензивних препаратів. Не виявлено підвищення ризику при порівнянні вагітностей з впливом інгібіторів АПФ та інших антигіпертензивних препаратів. Ці результати узгоджуються з дією факторів ризику, не пов’язаних з медикаментами, а з тими, що незалежно асоціюються з гіпертензією, такими як ожиріння, діабет, старший вік матері.

У 2013 році епідеміологи повідомили про статистично не значимі асоціації між використанням інгібіторів АПФ та вродженими вадами.

Незважаючи на обмежені дані один з коментаторів запропонував проводити детальне ультразвукове та ехокардіографічне дослідження приблизно на 18 тижні вагітності, якщо вагітна приймала інгібітори АПФ в І триместрі.

Шведські клініцисти повідомили про новонароджену двійню, в якої розвинулась ретинопатія недоношених (retinopathy of prematurity). Мама отримувала раміприл між 11-27 днями після менструації та кандесартан (антагоніст рецепторів ангіотензину) до кінця вагітності. Автори висловили припущення, що відомі стимулюючі ефекти ангіотензину II на фактор росту ендотелію судин можуть бути заблоковані препаратами під час вагітності та відіграли певну роль у розвитку ретинопатії недоношених у близнюків. Цей факт потребує подальшого дослідження.

Повідомлення 2016 року припустило, що певні рослинні лікарські засоби, включно з Tropaeolum majus L. (настурція велика), демонструють пригнічення АПФ. У вагітних щурів екстракт T. majus призводив до зниження активності АПФ в плазмі, затримку розвитку, порушення функції нирок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо, що інгібітори АПФ проникають до грудного молока в невеликій кількості без несприятливих наслідків у новонароджених. Американська академія педіатрії класифікує ці препарати як сумісні з грудним вигодовуванням.

Також див. статті про окремі препарати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Див. статті про окремі препарати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 02.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.07.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Вальрубіцин – це антрацикліновий антибіотик, напівсинтетичний аналог доксорубіцину.

Призначається для введення в сечовий міхур при карциномі in situ сечового міхура у пацієнтів, в яких ургентна цистектомія може призвести до погіршення стану чи смерті. Препарат протипоказаний пацієнтам з перфорованим сечовим міхурем або зі зміненою слизовою оболонкою сечового міхура. Тільки мінімальна кількість вальрубіцину (нанограми) абсорбується  до системного кровотоку, а в крові визначаються метаболіти препарату. Якщо наступає перфорація сечового міхура, абсорбується значно більша кількість препарату, що може призводити до системної гематологічної токсичності.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: вальрубіцин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний (при інтактному сечовому міхурі).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний (при інтактному сечовому міхурі).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але препарат вводили внутрішньовенно. Ці дані не співставні з отриманими від пацієнтів з інтактним (неперфорованим) сечовим міхурем. Якщо жінка з інтактним сечовим міхурем отримує таке лікування, то його не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів. Добова внутрішньовенна доза, яка складала 1/6 або 1/3 від рекомендованої інтравезикулярної дози для людини, призводила до мальформацій у плодів. При вищій дозі спостерігали чисельні важкі зміни з боку черепу та скелету, а також зростання частоти резорбції плодів та зменшення кількості плодів, які вижили.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності. Невідомо, чи вальрубіцин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та високі ліпофільні властивості препарату припускають, що у випадку проникнення його до системного кровотоку, він досягатиме ембріону/плоду. Однак, при інтактному сечовому міхурі тільки дуже мала кількість (нанограми) препарату потрапляє до кровотоку, тому вплив на плід не є клінічно значимим.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при лактації у людини. Молекулярна вага та високі ліпофільні властивості препарату припускають, що у випадку проникнення його до системного кровотоку, він досягатиме грудного молока. Однак, при інтактному сечовому міхурі тільки дуже мала кількість (нанограми) препарату потрапляє до кровотоку, тому вплив на плід не є клінічно значимим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 02.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.07.2017 р.