Група/призначення:

Пероральні контрацептиви; комбіновані оральні контрацептиви (КОК) містять два гормони – естроген та прогестин  у різних поєднаннях. Класифікація КОК:

• за складом: монофазні(активні таблетки містять однакову кількість естрогену та прогестагену (Е/П); двофазні (активні таблетки містять 2 різні комбінації Е/П; багатофазні (активні таблетки містять декілька різних комбінацій Е/П);
• за дозою естрогенних стероїдів: високодозовані, низькодозовані, мікродозовані;
• за типом естрогенних стероїдів: містять етинілестрадіол; містять естрадіолу валерат;
• за типом прогестагену: 1-го покоління – норетистерон; 2-го покоління – левоноргестрел; 3-го покоління – норгестимат, дезогестрел, гестоден, дієногест, дроспіренон.

Альтернативні назви / синоніми:

Марвелон, мерсилон, регулон, новінет, ліндинет 30, ліндинет 20, фемоден, логест, ярина, джаз, жанін, ригевідон, ригевідон 21+7, мікрогінон, мінізистон, сілест, белара, діане 35.

Діюча речовина:

Естроген та прогестин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказані перш за все тому, що немає ніякої користі від їх використання при вагітності.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Якщо призначаються в кінці І триместру, то в 1% плодів жіночої статі виникає гіпертрофія клітора. Прогестин в деяких дослідженнях асоціюють з підвищеним ризиком гіпоспадії, проте дослідження випадок-контроль не виявило такого поєднання. Малоймовірно, що ці препарати можуть викликати якісь інші вроджені вади.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Певний час оральні контрацептиви асоціювали з вродженими вадами по типу асоціації VACTERL (ураження хребців, атрезія анусу, вади серця, атрезія стравоходу та трахео-стравохідна нориця,  аномалії нирок та кінцівок) за результатами, представленими двома групами науковців. Ці дані піддались критиці за методологічні помилки: невизначені препарати, які призначались, деякі з них використовувались щоб зупинити аборт, що розпочався або були тестами на вагітність. Цілком ймовірно, що кровотеча на ранніх термінах вагітності є ознакою порушеного розвитку ембріона, а препарати, які призначають для лікування, не відповідають за такий неминучий процес, який розпочався до призначення цих препаратів. Ця думка відносно прогестинів була висловлена групою вчених, які не знайшли різниці в частоті вроджених вад у жінок із загрозою переривання вагітності з та без призначення оральних контрацептивів.  Дослідження впливу оральних контрацептивів не повинно включати групу жінок, яким призначають ці препарати при кровотечах в І триместрі за відсутності адекватної контрольної групи.

Навіть якщо оральні контрацептиви викликають множинні вади по типу асоціації VACTERL, то її частота становить 0,07%.

Прогестини, отримані з андрогенів, як, наприклад, ноетиндрон, викликають маскулінізуючий ефект у 1% плодів жіночої статі, що проявляється псевдогермафродитизмом.  Такий самий ефект спричиняють також норетинодрел, гідроксипрогестерон, медроксипрогестерон, діетилстильбестрол. Однак, видається, що «маскулінізація» полягає тільки в гіпертрофії клітора, причому цей ефект виникає при дії препаратів від 8-го до 10-го тижнів вагітності. Аномалії чоловічих статевих органів, в основному гіпоспадія, на думку деяких авторів, пов’язані з оральними контрацептивами. Однак результати 8-ми моніторингових програм, які охопили 2000 хлопчиків з гіпоспадією, не встановили асоціації з вживанням оральних контрацептивів матерями.

У 1995 році мета-аналіз опублікованих даних  щодо впливу статевих гормонів в І триместрі вагітності не виявив асоціації з вадами статевої ситеми у плодів.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року із залученням понад 2000 немовлят, які пренатально піддалися впливу статевих гормонів в період між 1954 та 1963 роками, виявило, що в порівнянні з контрольною групою загальна кількість вроджених вад та вад статевих органів у хлопчиків були вищими. Ці випадки пов’язані з впливом вищих доз препаратів, ніж призначаються в наш час.

Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії виявило співвідношення з прогестином на рівні 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0).

Аналіз  2006 року на основі звітів угорської програми нагляду за вродженими вадами випадок-контроль за період 1980 – 1996 років включав 3038 хлопчиків з гіпоспадією. В порівнянні з контрольною групою не виявлено зростання частоти гіпоспадії при вживанні матерями оральних контрацептивів в ранніх термінах вагітності. Подальший аналіз випадок- контроль цією ж групою дослідників за період 1996-2005 років виявив 28 хлопчиків з гіпоспадією, матері яких приймали оральні контрацептиви за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру вагітності. Серед відібраних нормальних народжень 307 (2,8%) зазнали подібного впливу, що відповідає співвідношенню 0,85 (95% ДІ: 0,57-1,27).

Ймовірності асоціації оральних контрацептивів з вродженими вадами у новонароджених присвячено ряд повідомлень та публікацій. Крім асоціації VACTERL, яка вже згадувалась вище, найчастіше дискутують про вроджені вади серця.  Наприклад, ретроспективний аналіз реєстрації народжень виявив значно більший відсоток дітей з вродженими вадами серця під впливом гормонів в порівнянні з контрольною групою здорових дітей. Серед 18 уражених дітей 2-є зазнали пренатального впливу оральних контрацептивів.

Спільний перинатальний проект продовжив проспективне спостереження і виявив зростання частоти вроджених вад серця асоційованих з вживанням оральних контрацептивів навіть після проведення багатофакторного аналізу можливих причин вад. Цей висновок зроблено виходячи з обстежень 6-ти уражених дітей в результаті дії на них оральних контрацептивів пренатально.

Група дослідників повідомила про підвищений ризик  вроджених вад розвитку сечової системи у матерів, які приймали оральні контрацептиви після запліднення. Така асоціація не була підтверджена наступними епідеміологічними дослідженнями, але автори вважають за доцільне продовжити пошуки в цьому напрямку.

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність проведено на основі оцінки його використання в Німеччині та повідомлень про вроджені вади розвитку в популяційному реєстрі. Тест Duogynon* (а в Британії Primodos) містив 10 мг норетистерону та етинілестрадіол. Значне зростання частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки асоціювали з цим тестом.

На відміну від попередніх повідомлень, інші дослідження не змогли знайти зв’язку між оральними контрацептивами/прогестином, які діяли безпосередньо перед або під час вагітності та вродженими вадами серця чи іншими вродженими аномаліями. Багато повідомлень щодо цього питання доступні. Аналіз, проведений Wilson та Brent, особливо корисний у висвітленні цієї проблеми, наголошував на малій ймовірності того, що оральні контрацептиви та інші «жіночі статеві гормони» підвищують частоту вроджених вад розвитку.

Оцінка впливу оральних контрацептивів при вагітності, проведена в Таїланді, виявила значне зниження ваги новонароджених (<2500 кг) в порівнянні з контрольною групою запланованих вагітностей. Хоча жінки з незапланованими вагітностями мали вищий рівень ускладнень, автори цього дослідження вважають, що ці ускладнення не можуть повністю пояснити малу вагу плодів. Суміжне дослідження не виявило зростання перинатальної або малюкової смертності.

Одне з повідомлень описує жінку, яка через незнання вживала оральні контрацептиви до 30-го тижня вагітності. Немовля народилося з хореоатетозом, який пройшов на 17 день життя. На основі цих даних автори вирішили, що оральні контрацептиви спричиняють хорею у новонароджених.

Аналіз даних норвезького когортного дослідження матері та дитини не виявив зростання частоти больового синдрому в  тазовій ділянці при вагітності у жінок, що вживають комбіновані оральні контрацептиви, але незначне зростання було виявлено при вживанні контрацептивів, які містять тільки прогестин та внутрішньоматкових контрацептивів також з  вмістом прогестину. Цю інформацію отримано шляхом анкетування жінок, але вдалося опитати 40%  і це потребує подальшого дослідження.

За вказівками FDA в інструкції до всіх оральних контрацептивів мусить міститися інформація про можливу взаємодію з іншими ліками. У відповідь на таку вимогу в інструкціях до багатьох контрацептивів вказано наступне: «ефективність контрацепції може бути знижена при одночасному вживанні антибіотиків», хоча огляд медичної літератури виявив, що єдиним антибіотиком, який змінює рівень статевих гормонів є рифампін. Також є повідомлення про зміну ефективності контрацепції при вживанні протигрибкового антибіотика гризеофульвіна.

Повідомляється про гіпербілірубінемію у немовлят, якщо матері приймали оральні контрацептиви і, особливо, прогестогени до та після запліднення.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Було виявлено, що оральні контрацептиви змінюють кількість та склад грудного молока (зменшення вмісту азоту та білку). Ця зміна є незначною і навряд чи впливатиме на харчування малюка, за винятком матерів з порушеним харчуванням (недоїданням). Препарати, які містять тільки прогестин, мають слабкий вплив на лактацію або взагалі не впливають.

Автори огляду рандомізованих досліджень (2007 р.) щодо вживання оральних контрацептивів при лактації дійшли висновку, що коректне дослідження з цього приводу ще не проводилось.

Рандомізоване сліпе порівняльне дослідження комбінованих оральних контрацептивів з оральними контрацептивами, які містять тільки прогестин не виявило відмінностей в тривалості грудного вигодовування у 6 місяців або впливу на зростання малюка. Це дослідження охопило невелику групу сімей і тривалість вигодовування до 6-ти місяців була невисока в обох групах. Однак з врахуванням таких обмежень, було припущено, що якщо оральні контрацептиви знижують ефект лактації, то прогестинвмісні препарати мають таку саму дію.

Дослідження 2013 року порівнювало показники споживання молока та показники росту дітей до 9-ти тижнів у 40-ка жінок, які використовували різні контрацептиви: комбіновані, тільки прогестинові та внутрішньоматкові  із вмістом міді.  Не було знайдено зниження споживання молока та  ваги дітей при використанні в будь-якій контрацепції.

Всі гормони, що містяться в оральних контрацептивах проникають в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про один випадок гінекомастії у хлопчика, мама якого при лактації вживала оральні контрацептиви.

Американська академія педіатрії вважає оральні контрацептиви сумісними з грудним вигодовуванням. Однак існує думка, що ці препарати таки можуть знижувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі лікарі вважають, що частота функціональних оваріальних кист яєчників може зростати у жінок, які вживають низько дозовані оральні контрацептиви. Гіпотетичним механізмом такого зв’язку є нездатність низько дозованих оральних контрацептивів пригнічувати продукцію фолікулостимулюючого гормону в окремих жінок, хоча вони успішно контролюють народжуваність змінюючи інші ланки репродуктивного циклу.

Інші дослідники вивчали зв’язок між виникненням кист та тривалістю прийому цих контрацептивів. Окремі з них висловили стурбованість стосовно того, що низько дозовані препарати не мають захисного ефекту проти раку ендометрію та яєчників, який притаманний  конрацептивам  з вмістом етинілестрадіолу понад 50 мкг.

Тривале використання оральних контрацептивів не порушувало фертильності після припинення прийому. Однак коректних великих досліджень з цього питання не проводилось.

Етиніл естрадіол використовували для призупинення росту у високих дівчат. Як правило прогестин призначають на протязі кількох днів щомісяця для індукції менструації. Короткотривалі побічні ефекти при цьому наступні: нерегулярні менструації, галакторея, тромбози та кисти яєчників. Одне з досліджень припускає можливість пригнічення фертильності в майбутньому. Видається, що вживання високих доз естрогенів в підлітковому віці не впливає на лактацію при майбутніх вагітностях.

Проводяться наукові дослідження щодо створення чоловічих оральних контрацептивів. Планується використовувати прогестини  (наприклад, норетиндрон) для пригнічення гонадотропін-релізингу та аналогів тестостерону для підтримки лібідо та статевих ознак.

За оглядом інформації станом на 2010 рік малоймовірним вважався вихід на фармацевтичний ринок чоловічих оральних контрацептивів в  найближчий час.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.08.2015 р.

Група /призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат, який пригнічує активність циклооксигенази (в основному ЦОГ-2). Застосовується при лікуванні ревматоїдного артриту, остеоартриту, остеоартрозу, псоріатичного артриту, подагри, бурситу, тендиніту, тендовагініту, больовому синдромі різної етіології, у тому числі при гінекологічних захворюваннях, больовому синдромі при первинній дисменореї, болю у післяопераційному періоді, при травмах, гарячці, при інфекційно-запальних захворюваннях.

Альтернативні назви / синоніми:

Месулід, німесил, найз, німід.

Діюча речовина: німесулід.

Рекомендації при вагітності: несумісний.

Рекомендації при лактації: несумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів може несприятливо впливати на вагітність та/або розвиток плода. Дані, отримані при епідеміологічних дослідженнях, дозволяють зробити висновок про те, що на ранніх термінах вагітності застосування препаратів, що пригнічують синтез простагландинів, може збільшити ризик мимовільного аборту, виникнення у плода вад серця і гастрошизису. Абсолютний ризик розвитку аномалії серцево-судинної системи підвищився з менш ніж 1% приблизно до 1,5%. Вважається, що ризик зростає із збільшенням дози і тривалості застосування.

Не слід приймати німесулід під час першого і другого триместру вагітності без крайньої необхідності. У разі застосування препарату жінками, що намагаються завагітніти, або в перший і другий триместр вагітності, слід вибирати найменшу можливу дозу і найменшу можливу тривалість лікування.

У третьому триместрі вагітності всі інгібітори синтезу простагландину можуть привести до розвитку у плода:

• токсичного ураження серця та легень (з передчасним закриттям артеріальних проток і гіпертензією в системі легеневої артерії);
• дисфункції нирок, яка може прогресувати до ниркової недостатності з розвитком маловоддя.

У матері наприкінці вагітності на фоні застосування німесуліду можливе:

• збільшення часу кровотечі (антиагрегаційний ефект), який може виникнути навіть при застосуванні дуже низьких доз препарату;
• пригнічення скорочувальної діяльності матки, що може призвести до затримки або подовженню періоду пологів.

Тому німесулід протипоказаний у третьому триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інфузія препарату вагітним вівцям на останніх тижнях доношеної вагітності призводить до зниження у плода рівнів простагландину Е2, АКТГ, та кортизолу. У щурів відмічали зниження скоротливості біометрію після введення німесуліду [1].

Інформація щодо впливу на плід:

За результатами одного із досліджень використання німесуліду із токолітичною метою в дозі 200 мг/добу не пов`язують із виникненням маловоддя, аномалій Боталової протоки чи ниркових проблем у новонароджених. Однак описані два казуїстичних випадки виникнення гострої ниркової недостатності після застосування німесуліду у жінок на пізніх термінах вагітності. В одному випадку препарат застосовували в дозі 200 мг/д з 26 до 32 тижня вагітності з токолітичною метою. У дитини, яка народилась на 33 тижні гестації, діагностували гостру ниркову недостатність, на 30 тижні вагітності було діагностовано олігогідрамніон; вагітна уже в І триместрі, тобто до настання фази чутливості, отримувала німесулід, диклофенак і парацетамол. В другому випадку у дитини діагностували хронічне захворювання нирок після 4-тижневого лікування матері німесулідом (починаючи із 30 тижня вагітності); уже на 2 тижні після початку лікування було діагностовано олігогідрамніон. Holmes і співавтори також повідомили про випадок маловоддя, який виник через 3 тижні після початку прийому німесуліду на 24 тижні вагітності з метою попередження пологової діяльності; після припинення лікування стан плода нормалізувався. Дитина народилась своєчасно і здоровою. Подібні дані наведені у повідомленні про 5 вагітностей, під час яких застосовували німесулід через передчасну пологову діяльність. У всіх жінок приблизно через 3 доби після початку лікування діагностовано маловоддя, після припинення терапії стан нормалізувався. У жодної дитини не виявили ураження нирок. Результати проспективного дослідження, в ході якого 44 вагітних отримували німесулід для профілактики передчасних пологів, продемонстрували, що приблизно у 50% після 4-тижневого лікування розвинулось маловоддя; після припинення лікування об’єм навколоплідних вод відновився. В жодному з випадків не довелось припиняти лікування через ризик закриття артеріальної протоки. З 2002 року німесулід не рекомендується застосовувати у зв’язку із вираженим токсичним впливом на печінку. FDA (Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів) не затвердило його для застосування в США. У Європі його використання обмежено: не рекомендується дітям до 12років, вагітним та жінкам, що годують груддю.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Не рекомендовано застосовувати жінкам під час грудного вигодовування; досвід застосування недостатній для точної оцінки ризику його застосування. Через високу молекулярну масу і здатність зв’язуватись з білками плазми потрапляння німесуліду в грудне молоко малоймовірне. Проте слід віддати перевагу протизапальним препаратам, які є більш безпечними для матері і дитини. Альтернативними препаратами є ібупрофен чи ацетамінофен.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Німесулід може погіршити фертильну функцію у жінок, тому його не рекомендується застосовувати жінкам, які намагаються завагітніти.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.01.2015 р.:
О.М. Кисільчук, лікар-інтерн-неонатолог ПЦ РОР.

Переглянуто редакційною колегією 13.08.2015 р.

Група /призначення:

Препарати магнію, лікування підтвердженого дефіциту магнію в організмі – як ізольованого, так і асоційованого з іншими дефіцитними станами, антиконвульсант, послаблюючий.

Альтернативні назви / синоніми: магнію сульфат, магній.

Діюча речовина: сульфат магнію.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання сульфату магнію у вагітних жінок із антиконвульсантною чи токолітичною метою зазвичай не становить небезпеки для плоду або новонародженого. Немає жодних повідомлень, котрі пов’язують використання сульфату магнію з вродженими дефектами. Препарат можна застосовувати в період вагітності, якщо це необхідно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Немає достатніх експериментальних даних.

Інформація щодо впливу на плід:

Парентеральне застосування сульфату магнію для корекції гіпертензії вагітних не призводило до зниження оцінки стану новонародженого за шкалою Апгар, хоча в крові цих немовлят виявляли підвищені рівні магнію (гіпермагніємія). Середня концентрація магнію в пуповинній крові дорівнювала середній концентрації магнію в крові матері. Немає повідомлень, котрі пов’язують використання сульфату магнію вагітною з вродженими вадами розвитку у новонароджених. У більшості проведених досліджень, науковцям не вдалося знайти кореляцію між рівнем магнію в сироватці крові матері та станом новонародженого. В дослідженні, в ході  якого спостерігали за 7000 дітей матері яких отримували MgS0₄ для лікування токсикозу, ніякого негативного впливу на плід чи новонародженого помічено не було. В деяких дослідженнях описують випадки пригнічення ЦНС, гіпотонії у новонароджених, матері яких приймали магнію сульфат перед пологами, проте ймовірною причиною даного патологічного стану могла бути і внутрішньоутробна гіпоксія. Жінка, якій з метою корекції гіпертензії вагітних вводили даний препарат протягом 3,5 годин в часі пологів, народила немовля із відсутнім спонтанним диханням,  арефлексією та відсутністю рухової активності. Обмінне переливання крові протягом 24 годин значно покращило стан новонародженого. Дослідження останніх років показали негативний вплив пролонгованої терапії магнезією сульфату на процеси мінералізації кісток, що пояснюється підвищеною постійною втратою кальцію із сечею.

Описані випадки токсичного впливу на новонародженого комбінації препаратів магнію сульфату та гентаміцину, внаслідок застосування яких виникали зупинки дихання. Функція дихання відновлювалася після відміни антибіотика. Доведено, що застосування препаратів ніфедипіну для лікування гіпертензії вагітних потенціює блокуючу дію магнезії на нейром`язову  передачу імпульсів. Описані випадки виникнення транзиторної гіпотермії у матері, та брадикардії у матері та дитини після парентерального введення магнезії, що минули після закінчення лікування препаратами магнію сульфату.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Американська академія педіатрії класифікує сульфат магнію, як сумісний із грудним вигодовуванням. Хоча є рекомендації не застосовувати препарат в період годування груддю у зв’язку із проникненням магнію у материнське молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): інформація відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.01.2015 р.:
О.Ю. Родич, лікар-педіатр, аспірант кафедри педіатрії і неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 13.08.2015 р.

Група (призначення):

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Похідні імідазолу. Антитрихомонадний препарат.

Альтернативні назви / синоніми:

Трихопол, флагіл, кліон, кліон-Д.

Діюча речовина: метронідазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані досліджень в людській популяції свідчать про низький ризик. Не рекомендують використовувати у першому триместрі для лікування трихомоніазу чи бактеріального вагінозу, допускають його призначення при цих патологіях у другому та третьому триместрах. У випадку інших захворюваннь метронідазол дозволений для використання під час вагітності при відсутності більш безпечної альтернативи.

Рекомендації при лактації:

Потенційно токсичний. Рекомендується утримання від годування протягом 12-24 годин при одноразовому застосуванні препарату у дозі 2 г. Місцеве або вагінальне застосування ймовірно не становить ризику для немовляти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вивчали процес розмноження мишей при оральному прийомі даного препарату в дозах, що становили близько 0,1 рекомендованої людської дози і щурів при оральному прийомі метронідазолу в дозах, що в 5 разів перевищували людські дози. При цьому ураження плоду виявлено не було. Хоча після інтраперитонеального введення препарату мишам були зафіксовані випадки смерті плодів. Використання метронідазолу під час вагітності, є контроверсійним. Препарат є мутагенним для бактерій та канцерогенним для гризунів і, хоча жоден із цих ефектів не був доведений в людській популяції, зокрема, не доведений зв’язок між прийомом метронідазолу та виникненням раку в людини, все ж деякі дослідники рекомендують відмовитись від використання метронідазолу під час вагітності. Дослідження на мишах показали, що метронідазол потенціює тератогенну та фетотоксичну дію алкоголю, що не доведено в людській популяції.

Інформація щодо впливу на плід:

Використання метронідазолу при трихомоніазі або вагінозі в другому і третьому триместрі є допустимим. Описані випадки виникнення нейробластом у дітей, матері яких приймали метронідазол на 12-13 тижні вагітності. Ніякого зв’язку з вродженими вадами розвитку, абортами, або мертвонародженнями не було знайдено. Деякі дослідження, однак, показали зростання ризиків негативного впливу на плід, коли препарат використовували в першому триместрі вагітності. Матері, які лікувались метронідазолом між 5 та 7 тижнями вагітності з приводу амебіазу, народжували дітей з серединними дефектами обличчя (розщелиною губ та піднебіння). Зв’язок між цими вадами та дослідженим препаратом невідомий. Дані дослідження Управління з контролю якості харчових продуктів та медикаментів, проведеного в травні 1987 року, засвідчили 27 випадків із негативними наслідками вживання метронідазолу для плоду матерями під час вагітності з метою лікування бактеріального вагінозу, зокрема: спонтанні аборти, дефекти розвитку мозку, кінцівок, геніталій, тощо. Проте резюмуючи результати даного та численних досліджень, які проводилися пізніше, вчені роблять висновок, що немає достатньо фактів, щоб стверджувати, що використання метронідазолу пов’язано з підвищеним ризиком розвитку вроджених дефектів.

Застосування препарату під час вигодовування:

При експериментальних дослідженнях препарат має мутагенний і канцерогенний вплив. Джерела описують виникнення проносу і вторинної лактозної непереносимості у дітей, матері яких отримували метронідазол, проте зв’язок не доведений. Не відмічали істотного збільшення побічних ефектів у дітей на грудному годуванні від призначення матерям медикаментозної терапії метронідазолом. При одноразовому пероральному застосуванні 2 г метронідазолу рекомендовано припинення грудного вигодовування протягом 12-24 годин, для екскреції препарату. Проте, оскільки описують мутагенні і канцерогенні властивості препарату при деяких дослідженнях, слід уникати його необґрунтованого застосування. В той же час місцеве або вагінальне застосування метронідазолу під час грудного вигодовування, ймовірно, є безпечним для немовляти. В 1988 році проводились численні дослідження рівнів метронідазолу та його метаболіту в молоці та плазмі годуючих матерів. Терапія тривала 4 дні, а доза препарату становила 400 мг тричі на добу. Значного збільшення несприятливого впливу на дітей не спостерігалось.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): немає даних.

Джерело адаптації:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.01.2015 р.:
С.І. Гайдук, лікар загальної практики-сімейна медицина, старший лаборант кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету ім. Д. Галицького.

Переглянуто редакційною колегією 04.08.2015 р.

Група/призначення:  

Протидіабетичний засіб, аналог інсуліну, характеризується швидшим та більш раннім початком піку дії та коротшим періодом глюкозознижувальної дії порівняно зі звичайним людським інсуліном.

Вироблений за рекомбінантною ДНК – технологією, відрізняється від простого інсуліну зворотною послідовністю пролінового та лізинового амінокислотних залишків в положеннях 28 та 29 В ланцюга інсуліну.

Альтернативні назви / синоніми: хумалог.

Діюча речовина:

Інсулін людський біосинтетичний.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ефекти інсуліну ліспро при вагітності подібні до таких інсуліну, тобто він не спричиняє зростання вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. Дози, які в 4-ри рази перевищували рекомендовані для людини, не викликали несприятливих результатів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1997 році повідомлялось про результати вагітностей двох жінок з діабетом ІІ типу, яких лікували інсуліном ліспро  та НПХ-інсуліном (нейтральний протамін Хагедорна, інсулін середньої тривалості дії). В першому випадку інсулін ліспро почали приймати до запліднення, вагітність перервано у терміні 20 тижнів через затримку внутрішньоутробного розвитку, виражену ембріопатію, при нормальному каріотипі плоду. У плода жіночої статі виявили наступні вроджені вади: ізомерія вушка передсердя лівобічна, правобічна дуга аорти, великий дефект міжшлуночкової перетинки, подвійний вихід правого шлуночка, поліспленія, зворотнє розміщення органів черевної порожнини. Друга жінка почала лікування інсуліном ліспро на 3 тижні вагітності. Запланований кесарський розтин проведено на терміні 37 тижнів, вага хлопчика 2820 кг, без ускладнень. Проте дитина раптово померла у віці 3 тижнів життя. При аутосії вивлено діафрагмальну килу з випинанням шлунка та кишечника в грудну порожнину та крипторхізм. В обох випадках причини вроджених аномалій виявились не з’ясованими, автори дослідження не вірять, що це асоціюється з неоптимальним контролем цукру. Вони також повідомляють про 4 інші випадки лікуванням інсуліном ліспро при вагітності. Троє з цих жінок знаходились в І триместрі, 4 жінка почала лікування у 26 тижнів і народила здорову дитину в терміні 38 тижнів.

Виробники препарату зазначають, що у жінок з цукровим діабетом вищим є ризик народити дитину з вродженими вадами розвитку, особливо вадами серця. При клінічних дослідженнях з інсуліном ліспро незаплановані вагітності наступили у 19 жінок, які народили живих дітей. Тільки в однієї дитини виявлена вроджена вада розвитку – диспластична нирка справа.

8 досліджень повідомили результати 836 вагітностей з вживанням інсуліну ліспро з наступними типами діабету: 735 випадків догестаційного та 101 випадок гестаційного. В 303 випадках не виявлено ускладнень.

Медичні карти 533 вагітностей у 496 жінок з прегестаційним діабетом були проаналізовані та розглянуті двома незалежними дизморфологами. 542 результати були наступними: 500 народжених живими, 31 самовільний викидень, 7 медичних абортів, 4 мертвонародження. Розподіл матерів: середній вік 29,9 років, 85,6% білошкірі, 97,2% з діабетом І типу. Всі жінки використовували інсулін ліспро принаймні за місяць до вагітності та в І триместрі, більш ніж 96% з них продовжили таке лікування в ІІ та ІІІ триместрах. 27 немовлят (5,4%) включно з двома випадками переривання за медичними показами  мали великі вроджені вади розвитку, а 2– малі аномалії (0,4%). Загальна частота вроджених вад становила 5,2%. Порівнявши частоту вроджених вад при лікуванні простим інсуліном, яка становить 2,1 – 10,9 %, дослідники дійшли висновку про відсутність різниці у використанні простого інсуліну та інсуліну ліспро.

У 2001 році проводилось дослідження плацент для з’ясування проникнення препарату. При використанні дози, яка в 50 раз перевищувала рекомендовану для людини, виявили проникнення інсуліну ліспро до плода.

У 2003 році вимірювали концентрацію інсуліну ліспро  в 11 жінок віком 31-40 років, серед яких 9 були вагітними (1 в І триместрі, 8 в ІІ та ІІІ триместрах). Спостерігали пряму залежність концентрації від дози препарату.

Підсумовуючи попередні дослідження слід зазначити, що інсулін ліспро проникає через плаценту.

4 огляди дійшли висновку, що інсулін ліспро краще контролює рівень цукру, ніж простий інсулін. 5-тий огляд вважає, що для призначення інсуліну ліспро при вагітності слід би накопичити більше інформації.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не є протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.07.2015 р.

Група/призначення:

Протидіабетичний засіб, це новий розчинний аналог базального інсуліну, який має пролонговану дію.

Отриманий методом рекомбінантної ДНК–технології з використанням штаму Saccharomyces cerevisiae, в якому амінокислота треонін в положенні B30 видалена, а в позиції В 29 приєднана жирна кислота (миристинова), яка містить 14 атомів вуглецю.

Альтернативні назви / синоніми: левемір.

Діюча речовина: інсулін людський біосинтетичний.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ефекти інсуліну детемір при вагітності подібні до таких інсуліну, тобто він не спричиняє зростання вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження проводились у щурів та кролів. При введенні самкам щурів препарату в дозах в 1,5 та 3 рази вищих від рекомендованої для людини до та під час спарювання і протягом вагітності, спостерігали зростання частоти плодів з аномаліями внутрішніх органів при обох дозах. У вагітних кролів доза, яка в 135 раз перевищувала рекомендовану для людини асоціювалася з аномаліями жовчного міхура, а саме: малого розміру, двочастковий, роздвоєний, відсутній.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 2009 році італійські клініцисти повідомили про успішні вагітності  у 10 жінок з діабетом І типу, які отримували інсулін детемір в якості основного лікування протягом періоду за 3 місяці до запліднення та протягом всієї вагітності.

У повідомленні 2010 року описується успішне народження жінкою, яка при вагітності також лікувалась цим препаратом.

Австралійські клініцисти повідомили у 2012 році про результати вагітностей 18 жінок, які погано контролювали перебіг діабету до вагітності та на ранніх термінах і які почали лікування інсуліном детемір наприкінці ІІ триместру. Половина дітей були великими для гестаційного віку і більшість мала неонатальну гіпоглікемію. Одна дитина з серцевою патологією померла у віці 20 днів, мама її практично не контролювала перебіг діабету на ранніх термінах вагітності, потім почала лікування інсуліном детемір, була необізнана про гіпоглікемію. В цілому для групи такого високого ризику результати були задовільними.

Інтернаціональна дослідницька група за підтримки виробника препарату повідомила результати рандомізованого дослідження щодо порівняння лікування 152 жінок інсуліном детемір та 158 жінок нейтральним протаміном Хагедорна (НПХ, інсулін середньої тривалості дії) відповідно. У всіх жінок був діабет І типу. Що стосується безпеки та ефективності, то інсулін детемір не поступався НПХ. Результати вагітностей були наступними: з 152 вагітностей 128 народжених живими дітей, 11 ранніх репродуктивних втрат, 2 перинатальні смертності та 8 (8/142; 5,6%) дітей з вродженими вадами розвитку. Гестаційний вік при пологах в групі інсуліну детемір був більшим, інших відмінностей при порівнянні двох груп не виявлено.

Інсулін детемір, швидше за все, не проникає через плаценту, як і звичайний інсулін.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, але як і всі інсуліни повинен бути сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.07.2015 р.

Група/призначення:  

Протидіабетичний засіб, аналог інсуліну ультракороткої дії.

Вироблений за рекомбінантною ДНК – технологією шляхом заміни аспарагіну в положенні B3 лізином та лізину в положенні B29 глутаміновою кислотою.

Альтернативні назви / синоніми: апідра.

Діюча речовина:

Інсулін людський біосинтетичний.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ефекти інсуліну глулізин при вагітності подібні до таких інсуліну, тобто він не спричиняє зростання вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В інструкції зазначається про відсутність несприятливого впливу при репродуктивних та тератологічних дослідженнях у щурів, яких  лікували підшкірним введенням інсуліну глулізину в дозах, що вдвічі перевищували середню рекомендовану для людини. У кролів половинна людська доза спричиняла материнську токсичність через гіпоглікемію. При такій дозі спостерігали зростання частоти постімплантаційних втрат та скелетних аномалій. При дозі 0,2 від людської також спостерігалось незначне зростання постімплантаційних втрат, але вроджені вади не виявлялися. Такі ж ефекти спостерігаються і при вживанні інсуліну. Інструкція повідомляє про відсутність несприятливих ефектів на фертильність та репродукцію у щурів при введенні підшкірно вдвічі вищої від рекомендованої для людини дози.

Інформація щодо впливу на плід:

Аналіз 2013 вважає, що, оскільки, відсутня інформація про використання препарату при вагітності, його не слід рекомендувати.

Швидше за все, інсулін глулізин не проникає через плаценту, як і інсулін.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не є протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.07.2015 р.

Група/призначення:  протидіабетичний засіб.

Альтернативні назви / синоніми:

Актрапід, восулін, генсулін, інсуген, фармасулін, хумодар, інсуман, мікстард, хумулін, велосулін (в інсулінових помпах).

Діюча речовина:

Інсулін людський біосинтетичний.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Неконтрольований або слабоконтрольований цукровий діабет при вагітності є причиною ускладнень та вроджених вад розвитку. Терапія інсуліном зменшує ризик цих проблем.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тератологічних дослідженнях в експериментальних тварин інсулін спричиняв розвиток вроджених вад центральної нервової системи у щурів, мишей та кролів. Серед інших аномалій в цих самих видів тварин зареєстровані дефекти ребер, кили, аномалії очей та кінцівок. Материнський інсулін може бути істотним фактором росту ембріону. Так, при вирощуванні щурячих ембріонів у інсулін-дефіцитному середовищі виявлено ембріопатичні ефекти, які корегувалися відновленням нормальної концентрації інсуліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вважається малоймовірним, що інсулін має прямий тератогенний вплив, оскільки діабет сам по собі, особливо нелікований викликає широкий спектр метаболічних порушень (гіперглікемію, гіпоглікемію, гіперкетонемію, гіпоксію), кожне з яких асоціюється з несприятливим результатом вагітності.

За деякими оцінками діти матерів з цукровим діабетом в 2-10 разів частіше мають вроджені вади розвитку, найчастіші з яких  зачіпають скелетну, кардіоваскулярну та центральну нервову системи, а  рідше сечостатеву та шлунково-кишкову системи.

Чистий інсулін не проникає через плаценту. Непряме зростання рівня інсуліну у плода виникає внаслідок материнської гіперглікемії та інших метаболічних порушень при цукровому діабеті. Макросомія у плода є найчастішим порушенням, що асоціюється з гестаційним діабетом. Екзогенний тваринний інсулін зв’язується з материнськими антитілами і може проникати через плаценту та викликати макросомію у плода. Використання тільки людського інсуліну, який не зв’язується з антитілами і не потрапляє до плода, обмежує важливість інформації про вплив тваринних інсулінів. Деякі лікарі рекомендують профілактично лікувати гестаційний діабет інсуліном для уникнення макросомії та, відповідно, пологової травми, а інші вірять, що метформін та глібутид є прийнятною альтернативою.

Навіть якщо при вагітності діабет ретельно контролюється, у 65% дітей таких матерів виникають наступні ускладнення: гіпоглікемія, гіпербілірубінемія, гіпокальціемія, поліцитемія.

Ризик народження дитини з вродженими вадами залежить від контролю рівня цукру в крові  на самих ранніх термінах вагітності, тобто чим краще контролюється діабет, тим нижчий цей ризик. Таке спостереження припускає, що інсулін не призводить до зростання вроджених вад і клініцисти вірять, що призначення інсуліну знижує ризик вроджених вад шляхом покращення глікемічного контролю в І триместрі.

Однак, результати одного з клінічних досліджень свідчать, що частота вроджених вад у дітей матерів з діабетом не цілком залежить від контролю глікемії в період органогенезу.

Незважаючи на такі висновки, існує загальноприйнята згода, що правильний метаболічний контроль діабету до моменту зачаття та протягом вагітності є найкращим шляхом для отримання сприятливих результатів вагітностей серед жінок з цим захворюванням.

Хоча інсулін може бути однією з причин гестаційної гіпоглікемії, немає ніяких даних про те, що м’яка та помірна гіпоглікемія спричиняє несприятливий вплив на розвиток плода. Неонатальну гіпоглікемію внаслідок неадекватного контролю рівню глюкози до пологів асоціюють з неврологічними порушеннями у немовлят, хоча  такі ефекти можуть виникати і від інсуліну при вагітності.

Невелике епідеміологічне дослідження серед американських матерів мексиканського походження, результати якого були опубліковані у 2001 році, повідомляє про слабкий зв’язок між  постнатальною гіперінсулінемією та народженням дітей з дефектами нервової трубки.

Антенатальне лікування глюкокортиїдами при ризику передчасних пологів може сприяти кетоацидозу у жінок з діабетом, які отримують підшкірно безперервно інсулін в пологах.

Вроджені вади розвитку, характерні для дітей матерів з цукровим діабетом:

• Синдром каудальної регресії (відсутність крижової кістки; відсутність поперекових хребців на різних рівнях; поєднані аномалії інших органів та систем – кінцівок, шлунково-кишкового тракту та сечостатевої системи).
• Гіпоплазія стегна та незвичайного обличчя синдром.
• Розщілина хребта з гідроцефалією та інші вади ЦНС.
• Аненцефалія.
• Кардіоваскулярні вади: транспозиція магістральних судин, дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перетинок.
• Атрезія анусу та прямої кишки.
• Вади нирок: агенезія, мультикистоз, подвоєння сечоводу.
• Вади шлунково-кишкового тракту: зворотнє розміщення, трахеостравохідна нориця, атрезія кишечника.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інсулін проникає в грудне молоко в  концентрації відповідній до такої в сироватці.  Матері з діабетом, які лікуються інсуліном, можуть годувати дітей.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про вплив інсуліну на фертильність у жінок. У чоловіків з ожирінням виявлено зростання рівнів інсуліну та лептину в сироватці та спермі. Це негативно корелювало з концентрацією сперматозоїдів.  Не виявлено кореляції між рівнем інсуліну в спермі та рухливістю або життєздатністю сперматозоїдів. Поки неясно, чи підвищення рівня інсуліну в спермі чоловіків з ожирінням та цукровим діабетом  впливає на репродуктивну функцію та фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.07.2015 р.

Група/призначення:

Протидіабетичний засіб, двохфазова суспензія, що є сумішшю аналогів інсуліну: інсуліну аспарт (аналог людського інсуліну короткої дії) і протамін-інсуліну аспарт (аналог людського інсуліну середньої тривалості дії).

Це інсулін ультракороткої дії, отриманий методом рекомбінантної ДНК-технології з використанням штаму Saccharomyces cerevisiae, в якому амінокислота пролін в положенні B28 замінена на аспарагінову кислоту.

Альтернативні назви / синоніми:

Новомікс, новорапід, флекспен.

Діюча речовина:

Інсулін людський біосинтетичний.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ефекти інсуліну аспарт при вагітності подібні до таких як інсулін, тобто він не спричиняє зростання вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не відрізняють від описаних для звичайного інсуліну, як зазначено в інструкції. Доклінічні обстеження, зазначені в інструкції не виявили несприятливого впливу на фертильність у щурів, лікованих інсуліном аспарт дозами до 300 Од/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи інсулін аспарт проникає через плаценту, але швидше за все, що ні, як і звичайний людський інсулін.

У 2003 році проводилось порівняння дії інсуліну та інсуліну аспарт у 15 жінок в період вагітності при почерговому введенні препаратів. Результати вагітностей не повідомлялися.

У 2007 році FDA змінив позицію інсуліну аспарт в групі ризику для плоду з С на В.

Інсулін аспарт порівнювали з людським інсуліном в рандомізованому контрольованому випробуванні у 18 країнах з охопленням 322 вагітних з діабетом І типу. Рівні материнської гіпоглікемії та зміни глікозильованого гемоглобіну (А_1с) були порівнювальні в обох групах. Однак інсулін аспарт показав кращий, хоча статистично не значущий, результат щодо передчасних пологів, неонатальної гіпоглікемії, що потребує лікування. Дослідження було замалим, щоб оцінити ризик вроджених вад розвитку.

Один з аналізів дійшов висновку, що швидкодіючим інсулінам (як аспарт) можна надавати перевагу при виборі серед інсулінів під час вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:   відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2015 р.

Група/призначення:

Протипухлинний засіб. Покази: місцевопоширений або метастатичний колоректальний рак. Механізм дії пов’язаний з пригніченням клітинного ферменту топоізомерази 1, який бере участь у синтезі ДНК. Має імунодепресивну (цитотоксичну дію). Пригнічує ацетилхолін естеразу.

Альтернативні назви / синоніми: камптосар.

Діюча речовина: іринотекан.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані в експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Викликає зростання частоти вроджених вад розвитку в експериментальних тварин. Жінкам репродуктивного віку при лікуванні іринотеканом рекомендована адекватна контрацепція. Більш того, при лікуванні раку крім іринотекану використовується флуороурацил і це поєднання збільшує ризик вроджених вад, особливо в І триместрі. Однак, лікування іринотеканом призначається у важких випадках і інформована про можливі наслідки жінка не повинна припиняти лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату повідомляє про результати застосування його в експериментальних тварин. У щурів доза 1,2 мг/кг/день асоціюється із зменшенням ваги плаценти та виживання плоду. Ця доза викликає концентрацію 2,5% від тієї, яка зареєстрована у пацієнта при лікуванні. При дозі 6 мг/кг/день спостерігались зниження ваги матері, зростання частоти вроджених вад та порушення поведінки потомства. Такі поведінкові відхилення також описані у потомства щурів, лікованих на пізніх термінах вагітності та в період лактації дозою 6 мг/кг/день. Морфологічно нормальні дитинчата не мали порушень фертильності в подальшому. За тваринами з вродженими вадами проводилось спостереження до дорослого віку і було виявлено зниження фертильності. В окремому дослідженні у щурів доза 6 мг/кг/день, призначена в лютеїновій фазі оваріального циклу, викликала зростання кількості зрілих яйцеклітин та жовтих тіл, покращення імплантації та кількості живих плодів. Автори припускають, що іринотекан спричиняє зростання рівня ФСГ, який і викликає такі ефекти. Тератологічні дослідження у кролів показали зростання частоти вроджених вад при дозі 0,6 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спираючись на результати доклінічних досліджень інструкція до препарату попереджає про шкоду для плоду при призначенні вагітним ін’єкцій іринотекану.

У 2009 році повідомлено про випадок видалення пухлини Крукенберга* в 34- річної жінки в терміні 15 тижнів вагітності і подальшого лікування іринотеканом, флуороурацилом, фолієвою кислотою кожні 2 тижні в період між 16 та 36 тижнями вагітності – всього 10 курсів. Дівчинка народилась без ускладнень і нормально розвивалась у віці 4 місяців, коли була оглянута.

Повідомлення 2012 року описує випадок лікування іринотеканом, флуороурацилом та фолієвою кислотою вагітної з раком товстого кишечника у терміні 23-28 тижнів вагітності. Пологи відбулися шляхом екстреного кесарського розтину в терміні 30 тижнів через тиск пухлини. Крім недоношеності ускладнень не було, дитина при огляді у віці 13 місяців була здоровою.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але це припускається, виходячи з його властивостей.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Інструкція до препарату повідомляє про 65-кратне збільшення концентрації радіоактивно міченого іринотекану в молоці щурів.  Невідомо, чи в молоці виявляється сам препарат чи продукти його біотрансформації.

Відсутня інформація про застосування при лактації. Якщо жінці проводиться таке лікування, то краще відмовитися від лактації. У випадку продовження грудного вигодовування слід проводити ретельний моніторинг стану дитини, звертаючи увагу на ефекти від препарату, які спостерігаються у дорослих, а саме: нудота, блювота, діарея, анорексія, лейкопенія, анемія, нетропенія, головний біль, біль в черевній порожнині, алопеція, гепатотоксичність.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Клінічні дослідження, проведені в Японії, припускають, що іринотекан спричиняє вторинну аменорею в деяких молодих жінок через токсичність для яєчників. Ці ефекти не підтверджені контрольними дослідженнями.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2015 р.