ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ ПРИ ВАГІТНОСТІ ТА ГЕМОРАГІЧНА ХВОРОБА НОВОНАРОДЖЕНИХ

Розглядається питання, чи існує зв’язок між геморагічною хворобою новонародженого та лікуванням матері антиепілептичними препаратами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат).

Альтернативні назви / синоніми:

Антиепілептичні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених.

Коротка інформація.

Жінок з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, слід попереджати про відсутність адекватних доказів, які б підтверджували або спростовували ефект вітаміну К на пізніх термінах вагітності у запобіганні кровотечі в новонароджених.

В той час, як докази тератогенності протиепілептичних препаратів є досить послідовними, залишається незрозумілим питання існування підвищеного ризику геморагічної хвороби новонароджених, вторинної до лікування матері цими препаратами.

Новонароджені схильні до геморагічних порушень через обмежений трансплацентарний трансфер вітаміну К та обмежене зберігання цього вітаміну в плода. Поточна частота виникнення дефіциту вітаміну К в перший тиждень життя в дітей, які не отримували профілактику вітаміном К, оцінюється в 0,01-0,44%. Однак, клінічна картина кровотечі в новонароджених часто важка, смертність становить 20%, внутрішньочерепні крововиливи виникають в 50%, частими є також стійкі неврологічні порушення. Частота геморагічних ускладнень у немовлят, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні і які не отримували вітаміну К при народженні, становить 1:15000 та 1:20000 народжень.

У 1961 році почали широко застосовувати профілактику геморагічних ускладнень вітаміном К незабаром після пологів всім новонародженим. Однак, було визнано, що «аналоги вітаміну К, призначені матері, часто можуть бути неефективними у попередженні аномалій коагуляції у немовлят» (American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and their water-soluble analogues. Pediatrics 1961;28(3):501–7).

Результати досліджень.

В 1970 та на початку 1980 років декілька досліджень описали можливу асоціацію між лікуванням матері антиепілептичними препаратами та геморагічною хворобою новонароджених. Ці невеликі дослідження припустили, що використання антиепілептичних припаратів, які індукують ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат) може індукувати печінкові ферменти плода, що призводитиме до дефіциту вітаміну К і, таким чином, підвищуватиме ризик неонатальних кровотеч. У 1882 році невелике дослідження порекомендувало рутинну профілактику вітаміном К всім жінкам з епілепсією незадовго до пологів. Було запропоновано добову дозу 20 мг вітаміну К, проте не було доведено її ефективності.

Після узагальнення всіх наявних даних американська академія неврології у 1998 році дійшла висновку, що «пренатальне призначення перорально вітаміну К вагітним жінкам з епілепсією, які приймають протисудомні препарати, для попередження ранніх кровотеч новонароджених (в перші 24 годин життя) є теоретично корисним. Додавання вітаміну К пренатально в дозі 10 мг/день, починаючи з 36 тижня вагітності і до пологів було запропоновано. Хоча такі рекомендації не були підтримані жодним специфічним дослідженням, вони стали загальноприйнятими.

У 2002 році група вчених провела перше доказове дослідження щодо антиепілептичних препаратів, що індукують ферменти, у вагітних, проаналізувавши 667 дітей 452 жінок, яких лікували цими препаратами. Жодна з матерів не приймала вітамін К в період вагітності, але всі новонароджені отримали 1 мг вітаміну K₁ внутрішньом’язово при народженні. Контрольну групу становили 1324 жінки без епілепсії (1334 новонароджених) з відповідними показниками віку, кількості плодів, дати пологів. Геморагічні ускладнення спостерігали в 5 (0,7%) немовлят з пренатальним впливом антиепілептичних препаратів, індукторів ферментів, та у 5 (0,04%) дітей контрольної групи (p=0,3). Після логістичної регресії геморагічні розлади асоціювались з народженням до 32 тижня вагітності (співвідношення шансів 13, 95% ДІ 2,7-64), зловживанням алкоголю матір’ю (17, 95% ДІ 1,8-162), але не впливом антиепілептичних індукуючих ферменти препаратів (1,1, 95% ДІ 0,3-4,6). Це дослідження не підтримало гіпотези про підвищення ризику неонатальних геморагічних ускладнень від використання антиепілептичних, індукуючи ферменти препаратів.

Ретроспективне дослідження 2004 року проаналізувало 169 немовлят з впливом антиепілептичних препаратів та 77 немовлят контрольної групи без такого впливу. Тільки одна жінка отримала добавку вітаміну К на останньому тижні вагітності. Незважаючи на відсутність добавок вітаміну К у всіх жінок, крім однієї, дослідження не підтвердило тенденцію до кровотечі у немовлят з впливом протисудомних препаратів: 12 (7,1%) немовлят в основній групі та 10 (12,9%) в контрольній.

Висновки.

Американська академія неврології оновила свої рекомендації в квітні 2009 року. Оцінили «наявні докази, виходячи з огляду структурованої літератури та класифікації відповідних статей за період між 1985 роком та жовтнем 2007 року». У висновках стверджується, що «немає адекватних доказів для визначення, чи новонароджені матерів з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, мають підвищений ризик геморагічних ускладнень». Крім того, немає достатніх доказів того, що пероральний прийом добавок вітаміну К жінками з епілепсією зменшує неонатальні геморагічні ускладнення. В клінічному аспекті цей аналіз підкреслює практику призначення вітаміну К в пологах новонародженим з пренатальним впливом фермент-індукуючих протисудомних препаратів, що і є звичайною практикою для всіх новонароджених.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

Адаптовано 18.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.