АНАКІНРА

Група/призначення:

Імуномодулятор. Анакінра – це не глікозильована форма цитокіну IL-1ra людини (Interleukin 1 receptor antagonist), виготовлена за рекомбінантною ДНК-технологією (рекомбінантний IL-1ra). Зв’язуючись з рецепторами інтерлейкіну-1 IL-1ra конкурентно пригнічує активність інтерлейкіну-1, таку як стимуляція ряду медіаторів запалення.

Покази: ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: кінерет.

Діюча речовина: анакінра.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне з повідомлень описало використання анакінри протягом вагітності. Немовля мало виражену затримку розвитку, ймовірно, через захворювання матері. Інших проявів токсичного впливу не відзначали. Дані від експериментальних тварин не припускають ризик структурних вад розвитку, але препарат попереджав імплантацію ембріона в одному дослідженні. Хоча обмежена інформація не дозволяє оцінити ризик для ембріону/плода людини, антагоніст інтерлейкін-1 рецептору (IL-1ra) є природнім цитокіном, який відіграє роль в захисті плаценти/ембріону/плода від механізмів імунної відповіді матері. Тому, малоймовірно, щоб рекомендовані дози рекомбінантного IL-1ra призводили до прямого токсичного впливу на ембріон чи плід. Допоки немає даних про використання в період вагітності, найкращою рекомендацією буде уникнення прийому анакінри вагітними. Планове або випадкове лікування препаратом, як видається, асоціюється з низьким ризиком для ембріону або плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Не виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода на фоні 100-кратної дози для людини (виходячи з ваги). Карциногенних досліджень у тварин не проводили, препарат не був мутагенним в тестах in vitro та in vivo.

На противагу вищенаведеним даним рекомбінантний IL-1ra у мишей порушує імплантацію ембріонів, прямо пригнічуючи трансформацію епітеліальної мембрани плазми. Надалі ембріони були морфологічно нормальними і життєздатними при трансфері псевдовагітним мишам. Дослідження 1992 року у мишей продемонструвало, що індуковані інтерлейкіном-1передчасні пологи блокувались IL-1ra. Однак, IL-1ra не попереджає передчасних пологів і не подовжує вагітність у мишей при передчасних пологах, індукованих ендотоксином.

Анакінра проникає через плаценту у кролів. В шийку вагітних кролів вводили Escherichia coli, а далі – анакінру (10 мг/кг, 5-годинна інфузія). Хоча лікування не впливало на клінічні чи мікробіологічні результати, на рівень в амніотичній рідині фактору некрозу пухлини альфа або простагландинів, концентрація анакінри в амніотичній рідині була значно підвищеною в порівнянні з показником в контрольній групі (14,8 нг/мл проти не виявленого взагалі).

Інформація щодо впливу на плід:

Кінцевий період напіввиведення препарату коливається в межах 4-6 годин.

Природній IL-1ra є нормальною складовою організму матері, плода та амніотичної рідини. Ендогенний IL-1ra визначається в амніотичній рідині та сечі новонародженого. Сеча плода є основним джерелом цитокіну, причому, вищий рівень виявлено у жіночої статі. Автори одного дослідження дійшли висновку, що вища концентрація сприяє кращій стійкості плодів жіночої статі до передчасних пологів та перинатальних інфекцій. Навпаки, продемонстровано, що IL-1ra має часткові властивості агоніста, тому що він підвищує продукцію простагландину Е2 (PGE2) інтерлейкіну-1β в мембранах плоду, що залучено в ініціацію строкових пологів.

Австралійське дослідження 2001 року виявило докази того, що поліморфізм генів, які кодують ендогенний IL-1ra асоціювався з повторними самовільними перериваннями вагітності (три і більше поспіль до 20 тижня вагітності). Дослідження порівняло 105 жінок з ідіопатичною повторною втратою вагітності з 91 жінкою з анамнезом нормальних вагітностей без репродуктивних втрат. Визначали три поліморфні алелі IL-1ra. В основній групі виявили істотно вищий рівень поліморфного алелю 2, припускаючи, що він є генетичною детермінантою ідіопатичної повторної втрати вагітності і що IL-1ra діяв як фізіологічний медіатор. Дослідження не змогло визначити ступінь дефіциту IL-1ra, яка асоціюється з ідіопатичними повторними втратами вагітностей.

На противагу цьому, фінське дослідження 2003 року виявило, що істотно вищий рівень поліморфного алелю 3 асоціюється з повторними спонтанними абортами, припускаючи, що частота цього алелю широко коливається в різних етнічних групах.

Дослідження in vitro проводилось з плацентою людини, отриманої в термінових пологах шляхом кесаревого розтину при неускладнених вагітностях для з’ясування плацентарного трансферу рекомбінантного IL-1ra. Вивчались обидва напрямки: материнсько-плодовий і плодово-материнський. Мінімальний трансфер відбувався в обох напрямках. Ці дані відповідають молекулярній вазі.

Повідомлення 2009 року описало 33-річну жінку з хворобою Стілла з початком в дорослому віці, яку лікували анакінрою в дозі 100 мг/день протягом вагітності. В термінових пологах народилась дівчинка з вираженою затримкою розвитку, вагою 2700 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7, 8 і 9 балів. Внутрішньоутробна затримка розвитку є відомим ускладненням хвороби Стілла.

Два огляди 2011 року, проаналізувавши обмежені доступні дані, дійшли висновку, що припинення вживання анакінри на момент запліднення є найбільш адекватним і виваженим рішенням.

Повідомлення 2014 року описало використання препарату при 24 вагітностях у жінок з аутозапальними синдромами, включно з 9 жінками, які продовжили лікування препаратом протягом вагітності. Один плід з двійні мав агенезію нирок і загинув внутрішньоутробно (успадкована генетична мутація), друга дитина з цієї двійні та інші народження були без ускладнень. Нормальні результати зареєстровані при 21 вагітності з 23. Діагностовано одне самовільне переривання і немовля з агенезією лівої нирки, ектопічним нейрогіпофізом з дефіцитом гормону росту.

Також до реєстру внесли додаткові дані про ще 5 нормальних результатів вагітностей з впливом анакінри.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомлення 2009 року описало використання анакінри в дозі 100 мг/кг в період грудного вигодовування. Мама лікувалась протягом вагітності (див. попередній розділ) і продовжила в період лактації. Мала для гестаційного віку дитина мала затримку росту (10-20-й перцентилі) і нормальний психомоторний розвиток. Молекулярна вага цитокіну висока, але ендогенний IL-1ra проникає в молозиво і зріле молоко. Дослідження 1996 року виявило, що концентрація IL-1ra в молозиві була вищою, ніж в грудному молоці. І в молозиві, і в молоці концентрація була вищою за показник в плазмі матері. Результати іншого дослідження повторили ці знахідки. В першому дослідженні висока концентрація в грудному молоці підтримувалась протягом 2-6 місяців.

Вважається, що присутність природнього IL-1ra відіграє роль у відомих протизапальних властивостях грудного молока. Справді, дослідження 2001 року виявило значне підвищення IL-1ra в грудному молоці 8 жінок з гострим маститом. Через присутність природнього IL-1ra в молоці, анакінра не асоціюється з ризиком для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату призначення щурам та кролям дози до 25-кратної максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не порушувало фертильності чи ранніх стадій вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 09.10.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.03.2020 р.