АЦЕТИЛЦИСТЕЇН

Група/призначення:

Муколітичний препарат, антидот. Покази: захворювання органів дихання, що супроводжуються утворенням мокротиння підвищеної в’язкості; антидот при гепатотоксичних дозах ацетамінофену (парацетамолу); офтальмологічний розчин для лікування сухого кератокон’юнктивіту (синдром сухого ока); клізми при меконіальному ілеусі (два останні покази не затверджені FDA).

Активність ацетилцистеїну при отруєнні ацетамінофеном викликана підвищенням рівня печінкового глутатіону (біологічно активний трипептид, який виявляють у всіх організмах; складається із залишків γ-глутамінової кислоти, цистеїну та гліцину), який зв’язує токсичний окислювальний метаболіт ацетамінофену. Ацетилцистеїн також захищає клітини від певного генотоксичного впливу.

Альтернативні назви / синоніми: мукоміст, N-ацетилцистеїн.

Діюча речовина: ацетилцистеїн.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):      

Ацетилцистеїн не є тератогенним чи ембріотоксичним для експериментальних тварин і, хоча, досвід застосування у людини обмежений, препарат не асоціюється з ризиком для плода при застосуванні внутрішньовенної дози в якості антидоту при передозуванні ацетамінофену (парацетамолу). Після внутрішньовенного введення препарат проникає через плаценту з отриманням захисного рівня в сироватці. Повідомлення 1999 року дійшло висновку, що передозування ацетамінофену при вагітності слід лікувати так само, як і поза періодом вагітності і що лікування ацетилцистеїном ефективне як для матері, так і для плода. Відсутня інформація про досвід застосування ацетилцистеїну в якості муколітика при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітним кролям вводили перорально приблизно трикратну муколітичну дозу для людини на 6-16 дні вагітності. Інших вагітних кролів лікували аерозолем, до складу якого входив ацетил цистеїн (10%) та ізопротеренол (бета-адреноміметик; 0,05%) протягом 30-35 хвилин двічі на день на 16-18 днях гестації. В жодній групі тварин не відзначали тератогенних наслідків. Вагітним щурам вводили аерозоль в цій же комбінації на 6-15 тижнях вагітності. Іншим вагітним щурам вводили аерозоль на 15-21 днях вагітності. У щурів також не виявляли тератогенних наслідків.

Ацетилцистеїн в дозі 800 мг/кг/день не призводив до ембріотоксичності у мишей та знижував токсичність одночасно призначеної ртуті. На противагу цьому, інше дослідження продемонструвало, що введення мишам з харчуванням 0,2% ацетилцистеїну підвищувало сприйнятливість до ембріотоксичності внаслідок впливу важких металів. Третє дослідження виявило, що препарат попереджував ембіотоксичність фенітоїну (антиконвульсант) при певних дозах, шляхах введення, чутливості до лікування фенітоїном, але в той же час підвищував фенітоїнову токсичність при інших умовах (доза, тощо).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з низької молекулярної ваги ацетилцистеїну він проникає через плаценту у людини. Повідомляється про 3 жінок, які народили живих немовлят, лікуючись з приводу токсичного впливу ацетамінофену. Середня концентрація ацетамінофену в пуповинній крові становила 9,4 мкг/мл (8,6-10,9 мкг/мл). Відповідний рівень в сироватці матері (мінімальний рівень через 4 години після дози) коливався в межах 7,2-11,8 мкг/мл. Четверте нежиттєздатне немовля народилось на 22 тижні, посмертний рівень ацетилцистеїну в зразку крові із серця через 48 годин після смерті становив 55,8 мкг/мл. Середній рівень в пуповинній крові знаходився в межах, співставних з терапевтичними дозами ацетилцистеїну у дорослих. У 3 живих немовлят не спостерігали несприятливих наслідків, пов’язаних з ацетилцистеїном та ацетамінофеном, в 4 дитини також не спостерігали ознак токсичного впливу останнього препарату.

Доступні повідомлення тільки про використання ацетилцистеїну в період вагітності у якості антидоту при гострому передозуванні ацетамінофеном. У 1982 році повідомили про жінку в терміні 36 тижнів вагітності, яка прийняла велику дозу ацетамінофену. Через кілька годин після дози призначили ацетилцистеїн (140 мг/кг внутрішньовенно, далі 70 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 години 17 дозами). Через 6 тижнів народилась здорова дівчинка вагою 3290 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів.

Два інші повідомлення інформують про передозування ацетамінофену на 15 та 32 тижнях вагітності, відповідно (1986 та 1989 роки). Обох жінок успішно пролікували внутрішньовенно ацетилцистеїном. В першому випадку на 32 тижні народився хлопчик вагою 2000 грам, який нормально розвивався при огляді у віці 4 місяців життя. В другому випадку через важку токсичність у матері та дистрес плода пологи індукували через 84 години після передозування, в результаті яких народилась здорова дівчинка вагою 2198 грам. Ацетамінофен не виявлявся в пуповинній крові, визначення ацетилцистеїну не проводилось. За винятком гіпербілірубінемії недоношене немовля не мало ускладнень, також і при обстеженні у віці 6 тижнів та 6 місяців.

Підрозділ Денверського медичного центру (Rocky Mountain Poison and Drug Center) наводить результати національного дослідження щодо передозування ацетамінофену при вагітності за період 1976-1985 років. Доступна інформація про 60 випадків з 110 з гострим передозуванням. З цих 60 жінок 24 лікували внутрішньовенно ацетилцистеїном  (з них 4 – в І триместрі), оскільки в них був токсичний рівень ацетамінофену в крові. Результати цих вагітностей наступні: 14 народжених живими дітей (2 недоношені), 3 спонтанні аборти, 5 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 1 випадок материнської смерті. У випадку мертвонародження передозування наступило на 33 тижні вагітності, плід завмер через 2 дні. Аутопсія продемонструвала масивний некроз печінки, що відповідає гепатотоксичності ацетамінофену. Ймовірність загибелі плода зростає із збільшенням періоду від передозування до отримання антидоту та з меншим терміном вагітності. В одного новонародженого діагностували помірно виражену клишоногість.

Дослідження 1997 року від тератологічної інформаційної служби Англії повідомило результати 300 вагітностей з гострим передозуванням ацетамінофеном. Всього 33 жінок лікували ацетилцистеїном внутрішньовенно з наступними результатами вагітностей: 24 нормальні новонароджені, 3 самовільні викидні або завмерлі вагітності, 5 медичних абортів, 1 немовля з гіпоспадією (не пов’язано з препаратом, виходячи з терміну впливу).

Повідомляється про жінку, яку системно лікували ацетилцистеїном з приводу отруєння грибами у терміні 11 тижнів вагітності. Дитина не мала вроджених вад розвитку і нормально розвивалась у віці 2 років життя.

В чотирьох випадках, коли жінки отримували ацетилцистеїн перед пологами, концентрація у плодів була на рівні терапевтичної у дорослих. Елімінація препарату у недоношених немовлят значно повільніша.

Єгипетські дослідники повідомили про лікування 80 жінок з незрозумілими повторним втратами вагітностей ацетилцистеїном в дозі 600 мг в комбінації з фолієвою кислотою в дозі 500 мкг/день, яких порівняли з 86 жінками, які отримували тільки фолієву кислоту (500 мкг/день). В групі, лікованій ацетилцистеїном з фолієвою кислотою, рівень настання вагітності був вищим (1,98, 95% ДІ 1,3-4,0; р<0,047).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання ацетилцистеїну при лактації. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока. Покази до призначення ацетилцистеїну не настільки часто виникають в період вагітності. Більше того, ацетилцистеїн внутрішньовенно призначають недоношеним немовлятам в дозах, значно вищих за потенційно отримувані з грудним молоком – без токсичних проявів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У 2012 році Іранське рандомізоване клінічне дослідження охопило 180 неплідних пацієнток з синдромом полікістозних яєчників, яких рандомізували на дві групи для індукції овуляції. Група 1 отримувала кломіфен (синтетичний стимулятор овуляції) в дозі 100 мг/день та ацетилцистеїн 1,2 г/день, а група 2 – кломіфен з плацебо протягом 5 днів, починаючи з 3-го дня циклу. Кількість зрілих фолікулів, товщина ендометрію, рівень овуляції та рівень настання вагітності були істотно вищими в групі, яка отримувала додатково ацетилцистеїн. Несприятливих наслідків не виявляли.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.01.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.01.2018 р.