ЦЕЛЕКОКСИБ

Назва англійською мовою: сelecoxib.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: артрити, остеоартрити.

Альтернативні назви / синоніми: целебрекс.

Діюча речовина: целекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Целекоксиб застосовується у вагітних в якості токолітика (токоліз**). Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик виникнення вроджених вад. Коротка стаття 2003 року щодо потенційного токсичного впливу на розвиток НПЗП, а саме тих, яким притаманна більша  спорідненість до ЦОГ-2 (COX-2, циклооксигеназа-2: циклооксигеназа — фермент, що відповідає за утворення простаноїдів, а зокрема тромбоксану і простагландинів, як-от простацикліну, з арахідонової кислоти. Медикаментозне інгібування ЦОГ здатне зменшувати симптоми запалення, а зокрема біль) стверджує, що вони мають  нижчий ризик такої токсичності у людини, аніж аспірин. Використання НПЗП першого покоління на пізніх термінах вагітності асоціювалось з маловіддям і передчасним закриттям артеріальної протоки за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (індометацин). У випадку застосування НПЗП в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати стійка легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів,  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин. Аналогічні ефекти очікуються і у випадку призначення целекоксибу. Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, включно з целекоксибом, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами. Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами, проте абсолютний ризик останніх видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Целекоксиб не продемонстрував мутагенності чи кластогенності в клітинах яєчника  китайського хом’ячка та не був кластогенним у мікроядерному тесті in vivo в кістковому мозку щурів. Призначення самкам щурів пероральних доз 6-кратних максимальній рекомендованій для людини (200 мг двічі на день), виходячи з AUC*** призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зниження виживання ембріонів/плодів – наслідок пригнічення синтезу простагландинів.

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У вагітних щурів спостерігали залежне від дози зростання частоти діафрагмальної кили в одному з двох досліджень (доза 6-кратна максимальній рекомендованій для людини). У кролів доза на рівні максимальної рекомендованої для людини не спричиняла тератогенних наслідків, а у два рази вища підвищувала частоту  порушень у плодів (зрощені ребра, деформована грудина). 7-кратні максимальній рекомендованій для людини дози не подовжували пологів у щурів.

Два дослідження у вагітних кролів перевіряли гіпотезу про ефективність целекоксибу в попередженні передчасних пологів і відсутності негативного впливу на прохідність артеріальної протоки у плода. В ході першого дослідження тварини отримували добову дозу на рівні 0,5 від максимальної рекомендованої для людини у різні періоди, починаючи з 13 дня вагітності. Відзначено вплив на концентрацію простаноїдів, цитокінів, оксиду азоту, що зменшило частоту передчасних пологів в порівнянні з контрольною групою. Друге дослідження не виявило несприятливого впливу на артеріальну протоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Целекоксиб належить до НПЗП другого покоління, він пригнічує синтез простагландину шляхом пригнічення циклооксигенази-2. В терапевтичній концентрації, на відміну від НПЗП першого покоління не пригнічує ізоензим циклооксигеназу-1.

Призначається для полегшення симптомів остеоартриту та ревматоїдного артриту. До цього ж підкласу НПЗП (інгібіторів ЦОГ-2) належать також рофекоксиб і валдекоксиб.

Відсутні повідомлення про плацентарний трансфер целекоксибу, молекулярна вага його припускає. Метаболізм целекоксибу опосередковується ферментом цитохром Р450 2С9, утворюються щонайменше 3 неактивні метаболіти. У жінок з низьким метаболізмом цього ферменту відзначають дуже високий рівень целекоксибу в плазмі, відповідно, у них більше препарату проникатиме до плаценти.

Комбіноване популяційне обсерваційне когортне дослідження та дослідження випадок-контроль оцінювали ризик несприятливих наслідків у випадку використання НПЗП.

Використання НПЗП в період вагітності не асоціювалось з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених, але було виявлено позитивну асоціацію з самовільними викиднями. Аналогічне дослідження, опубліковане у 2001 році, не виявило зв’язку між НПЗП та вродженими вадами, але відзначило істотну асоціацію з вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того дослідження 2003 року виявило істотну асоціацію між впливом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (ібупрофен). Дослідження випадок-контроль 2006 року інформує про істотний зв’язок між вродженими вадами, особливо дефектами перетинок та використанням НПЗП у І триместрі. Популяційний реєстр вагітностей Квебека об’єднав три бази даних (N=36387) (детальніше у статті напроксен). Основну групу склали немовлята з вродженими вадами, діагностованими на першому році життя, їх порівнювали з відповідною контрольною групою. В групі з 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі, 93 немовлята (8,8%) мали вроджену ваду. До контрольної групи включили 2478 немовлят (7%) з вродженими вадами, чиї матері (N=35331) не отримували рецепту на НПЗП.  Коригований коефіцієнт шансів (OR) склав 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85). Коригований OR для дефектів перетинок серця  становив 3,64 (95% ДІ 1,87-5,98). Також виявлено істотний зв’язок з вадами органів дихання – 9,55 (95% ДІ 3,08-29,63), але ці випадки виключили, коли їх закодували як «неспецифічні аномалії респіраторної системи». Щодо випадків дефектів серцевих перетинок: 61% з них дефект міжпередсердної перетинки та 31% дефект міжшлункової перетинки. Не виявлено істотних асоціацій з орофаціальними розщілинами чи іншими великими вадами.

Найчастіше призначаються 5 наступних НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Серед цих препаратів істотну асоціацію з вродженими вадами повідомляють тільки для ібупрофена (p <0,01).

Дослідження in vitro продемонструвало розслаблюючу дію целекоксибу на матку, більш потужну, ніж в німесилу чи мелоксикаму.

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу (в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин 4 дози) та індометацину (100 мг ректально, далі 50 мг перорально кожні 6 годин 7 доз).  По 12 жінок в кожній групі були в ризику передчасних пологів в терміні 12-34 тижнів вагітності. Часткове передчасне звуження артеріальної протоки у плоду виникало в групі індометацину і не фіксувалось в групі целекоксибу. В обох групах спостерігали транзиторне зменшення кількості навколоплідних вод, більш виражено в групі індометацину. Обидва препарати продемонстрували однакову активність у підтримці токолізу, проте, на думку авторів, целекоксиб є більш безпечним.

Рандомізоване дослідження 2007 року порівнювало токолітичні ефекти целекоксибу в дозі 200 мг/день та внутрішньовенно введеного магнію сульфату кожні 48 годин. Кожна група охопила по 52 жінки в терміні вагітності 24-34 тижнів. Не виявлено статистичної різниці у зупинці пологів (81% проти 87%), також не відзначено важких ускладнень у новонароджених або матерів.

Дослідження випадок-контроль 2001 року повідомило про асоціацію целекоксибу з підвищеним ризиком самовільних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Целекоксиб проникає до грудного молока. Наводиться приклад жінки віком 40 років, яка годувала 5-місячну доньку і в цей період була скерована для хірургічного лікування. У післяопераційному періоді отримала 4 дози целекоксибу по 100 мг двічі на день разом з іншими препаратами. Через 5 годин після останньої дози зібрали 4 зразки грудного молока за 24-годинний період. Період напіввиведення коливався в межах 4,0-6,5 годин. Хоча зразки плазми матері не обстежувались, співвідношення молоко:плазма склало 0,27-0,59 (виходячи з повідомленого рівня у плазмі). Немовля не отримувало грудного молока ще 48 годин після останньої дози. Якби годування не припинили, то максимальна доза, отримана дитиною становила б приблизно 40 мкг/кг/день.

Дослідження 2004 року в групі з 5 жінок в період лактації, яких лікували целекоксибом визначало концентрацію препарату в грудному молоці, трьом жінкам,   які приймали 200 мг раз на день у однаковий час, а двом – після одноразової дози 200 мг. Встановлено середню концентрацію  препарату 66 мкг/л, співвідношення молоко:плазма 0,23. Середня абсолютна доза, отримана немовлятами становила 9,8 мкг/кг/день, відносна доза – 0,30% від материнської скорегованої на вагу.  Концентрація в плазмі двох новонароджених у віці 17 та 22 місяців життя, які отримували грудне молоко кожні 3-4 години протягом дня і один раз вночі була нижчою за рівень визначення (10 мкг/л).

У повідомленні 2005 року наводиться інформація про 6 жінок в період лактації, які припинили грудне вигодовування після прийому целекоксибу. Після одноразової дози 200 мг середня абсолютна доза немовлят склала 13 мкг/кг/день, а відносна, скорегована на вагу матерів – 0,23%.

Вважається, що кілька НПЗП першого покоління мають низький ризик в період грудного вигодовування  (диклофенак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, кетопрофен, кеторолак, тилметин). Виходячи з таких даних целекоксиб можна класифікувати аналогічно. Не зважаючи на те, що тільки 3 з 12 дітей, матері яких приймали целекоксиб,  знаходились на грудному вигодовуванні в ході дослідження, на думку авторів препарат не асоціюється з ризиком для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної технології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.04.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 06.04.2022 р.